C¨®mo construir un cerebro humano

Ratones capaces de ver como los humanos, moscas insensibles a determinados olores o todo lo contrario; gusanos microsc¨®picos ¨²tiles para buscar genes con un papel en la depresi¨®n humana. Estos son algunos de los organismos que pueblan los laboratorios de los neurocient¨ªficos. Su objetivo: entender el desarrollo cerebral y qu¨¦ pasa cuando hay fallos en el proceso. Parece cada vez m¨¢s claro que enfermedades como la esquizofrenia, el autismo e incluso la depresi¨®n, empiezan a fraguarse antes del nacimiento. Dos j¨®venes investigadoras espa?olas han recibido las prestigiosas y competitivas ayudas Starting Grant del Consejo Europeo de Investigaci¨®n (ERC, en sus siglas en ingl¨¦s) para buscar respuestas.

La regulaci¨®n de las se?ales entre las neuronas cambia con la edad

El proceso empieza a los tres meses de gestaci¨®n y contin¨²a durante la vida

La visi¨®n tridimensional depende de unas mol¨¦culas clave

Los albinos tienen cada retina conectada solo con un hemisferio

Se trabaja con ratones ciegos o gusanos 'deprimidos'

El puzle tiene millones de piezas, pero encontrar la soluci¨®n es posible

Las carreras de Elo¨ªsa Herrera, del Instituto de Neurociencias de Alicante -del Consejo Superior de Investigaciones Cient¨ªficas (CSIC) y la Universidad Miguel Hern¨¢ndez-; y Nuria Flames, del Instituto de Biomedicina de Valencia -del CSIC-, corresponden al modelo de investigador que completa su formaci¨®n en los principales centros del mundo en su ¨¢rea -en el caso de ambas, en la Universidad de Columbia, Nueva York-, y la aplican a su vuelta a Espa?a. Es la f¨®rmula que mejor garantiza, aseguran los expertos, el avance en I+D. Las ayudas del ERC alejan por ahora a Herrera y Flames de las consecuencias directas de los recortes en la inversi¨®n en ciencia en Espa?a.

Herrera quiere generar ratones capaces de ver en 3D como los humanos. "Los ratones tienen una visi¨®n muy pobre, no tienen agudeza visual, no ven en colores... Su visi¨®n estereosc¨®pica es peor que la nuestra", explica. "Queremos hacer ratones transg¨¦nicos con un sistema visual m¨¢s parecido al humano". Pero no se trata de hacer superratones porque s¨ª, sino para comprender c¨®mo se forman los circuitos nerviosos que nos permiten ver. Un problema inscrito en otro a¨²n m¨¢s general: descifrar el c¨®digo de se?ales que rigen la construcci¨®n del cerebro.

El t¨¦rmino m¨¢s com¨²n en una conversaci¨®n sobre la formaci¨®n del cerebro es "complejo". Y la analog¨ªa m¨¢s recurrente, la del tr¨¢fico. ?Qu¨¦ pasar¨ªa si las se?ales tuvieran un significado distinto para cada conductor, y, adem¨¢s se encendieran o apagaran seg¨²n el color de cada coche y la hora del d¨ªa? La construcci¨®n del cerebro est¨¢ dirigida por un c¨®digo de circulaci¨®n as¨ª. Y hay un m¨¢s dif¨ªcil todav¨ªa: las se?ales son m¨®viles, y el trazado completo de carreteras est¨¢ en constante crecimiento. "Esto es lo que me parece m¨¢s fascinante", dice ?scar Mar¨ªn, del Instituto de Neurociencias de Alicante. "Es como si cada coche transportara un sem¨¢foro".

Todos los ¨®rganos se desarrollan siguiendo un plan espec¨ªfico, pero el del cerebro es el m¨¢s complejo. En el humano hay cientos de tipos de neuronas diferentes, y cada una debe colocarse en un lugar espec¨ªfico y conectarse adecuadamente. Los n¨²meros son de v¨¦rtigo: unas 100.000 millones de neuronas -no se sabe exactamente- que establecen conexiones o sinapsis. El cerebro humano empieza a construirse cuando el embri¨®n tiene unos tres meses, y sigue desarroll¨¢ndose despu¨¦s del nacimiento. El beb¨¦ nace con un trazado de carreteras definido por los genes que termina de afinarse durante la infancia y la adolescencia. Pero ni siquiera entonces la foto es fija: hay un tuneado a¨²n m¨¢s sutil, para las conexiones m¨¢s finas, que dura toda la vida y que resulta de la experiencia cotidiana.

En el caso del sistema visual, "el primer borrador est¨¢ acabado sobre unas seis u ocho semanas despu¨¦s del nacimiento", dice Herrera. Siguen cinco o seis a?os en que el circuito principal termina de modelarse -los reci¨¦n nacidos no ven como los adultos, y no les gustan las fotos con flash-. Una de las autopistas de ese circuito va desde la retina hasta la llamada corteza visual, en la parte posterior del cerebro. Es una v¨ªa integrada por axones, las terminaciones con que las neuronas conectan entre s¨ª. Herrera quiere averiguar c¨®mo se las arreglan los axones para crecer en la direcci¨®n correcta, atravesando toda la cabeza. ?Qu¨¦ los gu¨ªa hasta su destino final? ?D¨®nde dejar¨¢n de crecer para empezar a conectarse con las neuronas adecuadas?

Se sabe hace tiempo, de hecho ya lo intuy¨® Santiago Ram¨®n y Cajal hace un siglo, que lo que gu¨ªa al ax¨®n son mol¨¦culas que en distintos hitos del recorrido lo atraen o lo repelen. El equivalente a "ven por aqu¨ª o al¨¦jate". Pero hasta los a?os setenta no empezaron a identificarse las primeras mol¨¦culas de gu¨ªa, y es en la ¨²ltima d¨¦cada cuando el ¨¢rea ha entrado en crecimiento explosivo. Ahora se conocen unas cinco familias de estas mol¨¦culas. Muchas. A¨²n faltan, pero para Herrera lo m¨¢s dif¨ªcil no es tanto completar la lista sino entender c¨®mo funcionan.

Sucede que las se?ales se activan solo cuando detectan la llegada del ax¨®n correcto y durante una ventana de tiempo precisa, a veces de solo unos d¨ªas. Algo as¨ª como si solo se encendiera el sem¨¢foro de un cruce cuando llegan coches rojos a una cierta hora. "Lo importante es saber c¨®mo estas mol¨¦culas interaccionan, c¨®mo se regula su expresi¨®n espacio-temporal de manera tan precisa, c¨®mo se traduce la se?al dentro de cada neurona para que emita una respuesta atractiva, repulsiva, de parada...", dice Herrera.

Su grupo identific¨® hace unos a?os unas mol¨¦culas de gu¨ªa claves para la visi¨®n tridimensional. Resulta que esta habilidad tiene que ver con el n¨²mero de axones que, en su viaje, cruzan de un hemisferio a otro del cerebro. En los mam¨ªferos cada retina env¨ªa axones a los dos hemisferios cerebrales. Y se sabe que la visi¨®n tridimensional es peor en las especies en que, como los ratones, los axones que cruzan son pocos. En los humanos, que vemos bien en 3D, hay tantos axones que cruzan como axones que no cruzan. Una excepci¨®n son los albinos: cada una de sus retinas est¨¢ conectada solo con un hemisferio, y el resultado es que tienen problemas con su visi¨®n tridimensional; lo que ven ambos ojos no converge en el cerebro.

En el proyecto seleccionado por el ERC, Herrera y su grupo quieren generar un rat¨®n transg¨¦nico con un cableado de axones a la corteza visual m¨¢s parecido al humano, "y estudiar las posibles consecuencias positivas que se puedan derivar de este recableado", explica.

Herrera investiga en ratones porque la naturaleza aplica en especies distintas los inventos evolutivos que funcionan bien. Por la misma raz¨®n Nuria Flames usa el gusano C. elegans, de apenas unos mil¨ªmetros de largo. Aunque su investigaci¨®n tiene que ver con la depresi¨®n -humana-.

Flames investiga c¨®mo se forman las neuronas que generan serotonina, una sustancia qu¨ªmica que permite la comunicaci¨®n entre determinados tipos de neuronas con un papel clave en la depresi¨®n. Los C. elegans no se deprimen -que se sepa-, pero la serotonina interviene, entre otros procesos, en su comportamiento sexual y la puesta de huevos. "Las neuronas serotonin¨¦rgicas est¨¢n muy conservadas en la evoluci¨®n", explica Flames. C. elegans no solo tiene, como los humanos, neuronas que fabrican serotonina, sino que adem¨¢s "lo que necesitan estas neuronas en el gusano es lo mismo que necesitan las humanas", dice Flames.

En la pr¨¢ctica, eso significa que se pueden buscar en el gusano los genes que intervienen en la formaci¨®n de estas neuronas en humanos. Es lo que hace Flames. Su estrategia es criar muchos gusanos y despu¨¦s provocarles mutaciones aleatorias con productos qu¨ªmicos; la mayor¨ªa de las mutaciones caen en sitios del ADN donde no son da?inas, pero si alguna afecta a un gen importante para las neuronas serotonin¨¦rgicas se ver¨¢ en el comportamiento.

Los investigadores se aprovechan de que C. elegans se reproduce r¨¢pido para estrechar el cerco a las mutaciones sospechosas, e ir a estudiarlas despu¨¦s en el rat¨®n y, eventualmente, en el hombre. El proceso llevar¨¢ a?os y probablemente no acabar¨¢ con la ayuda del ERC.

Lo que parece claro es que "si no entendemos c¨®mo funciona el sistema no podremos entender qu¨¦ puede ir mal", dice Mar¨ªn, que estudia c¨®mo las neuronas, antes de empezar a extender sus axones, migran desde su lugar de origen en el cerebro embrionario hasta su destino final -un proceso en el que tambi¨¦n intervienen mol¨¦culas-gu¨ªa y en el que las neuronas llegan a recorrer lo que para una persona ser¨ªan decenas de kil¨®metros-. "Hoy conocemos lo que ocurre cuando algo va muy mal en ese proceso, cuando hay un bloqueo casi absoluto de la migraci¨®n, pero son casos muy extremos", detalla.

"El reto en los pr¨®ximos a?os es entender qu¨¦ pasa cuando hay desviaciones m¨¢s sutiles. ?Son ellas las que nos hacen distintos? ?Tienen que ver con enfermedades como el autismo?", asegura Mar¨ªn. ?l y Beatriz Rico -tambi¨¦n en el Instituto de Neurociencias de Alicante- trabajan con dos genes esenciales para la migraci¨®n de un determinado tipo de neuronas y que, adem¨¢s, se han relacionado con la esquizofrenia.

Pero no hay que confundir genes con destino inamovible. El ambiente, para el cerebro, tambi¨¦n cuenta mucho. Desde el aprendizaje al uso de drogas, desde el cari?o de los padres al idioma familiar, el d¨ªa a d¨ªa esculpe el cerebro. F¨ªsicamente. Un hallazgo reciente es que las conexiones entre neuronas, las sinapsis, que constituyen el ¨²ltimo ladrillo en la construcci¨®n cerebral -el cerebro de un ni?o triplica su peso en pocos a?os porque las conexiones se multiplican-, pueden cambiarse mucho m¨¢s r¨¢pidamente de lo que se cre¨ªa hasta ahora. "A veces en cuesti¨®n de horas", dice Alberto Ferr¨²s, que investiga en el Instituto Cajal (CSIC) por qu¨¦ unas sinapsis se mantienen y otras no, y c¨®mo afecta eso al organismo.

En este caso, el animal protagonista es la mosca de la fruta, la peque?a Drosophila melanogaster. Ferr¨²s ha creado moscas transg¨¦nicas con el doble de sinapsis en las neuronas del sistema olfativo, y tambi¨¦n con la mitad. Investiga qu¨¦ cambia en el comportamiento de los animales. Pero la cantidad no es el ¨²nico par¨¢metro: hay sinapsis que excitan a las neuronas contactadas, y tambi¨¦n que las silencian; hay neuronas que conectan cada una con otras 10.000 neuronas... ?Qu¨¦ pasa si se recibe una se?al excitatoria, otra inhibitoria... y todo a la vez? "Ah¨ª est¨¢ el inmenso poder de computaci¨®n del cerebro", dice Ferr¨²s. Su tono es admirativo, pero no la admiraci¨®n del que se rinde ante lo inabarcable. ?l cree, como sus colegas, que el puzle del cerebro humano es soluble.