¡°Hay muy buenas perspectivas para c¨¢nceres que ahora son incurables¡±

Su nombre puede parecer una invenci¨®n de McDonald¡¯s, pero cualquier inmun¨®logo o investigador del c¨¢ncer se pondr¨ªa firme al o¨ªrlo, y Tak Mack tambi¨¦n lleva unos a?os sonando en Estocolmo como candidato al Nobel de Medicina.

Pregunta. Los onc¨®logos insisten en que la mitad de los c¨¢nceres ya se curan ?Cu¨¢les son las perspectivas de curar la otra mitad?

Respuesta. Las perspectivas son muy, muy buenas ahora mismo. El tratamiento del c¨¢ncer ha venido de estrategias diferentes. Por supuesto, la primera fue la cirug¨ªa, luego la radiaci¨®n, pero cuando la enfermedad se ha diseminado formando dos tumores o m¨¢s tiene que ser tratada de forma sist¨¦mica con alg¨²n tipo de f¨¢rmaco. La primera oleada de drogas fue lo que conocemos como quimioterapia, que b¨¢sicamente son venenos. De hecho, la primera de todas fue la mostaza de nitr¨®geno.

P. El gas mostaza.

R. S¨ª. Es extremadamente t¨®xico, pero funcion¨® para el linfoma; luego tuvimos el taxol, el cis-platino y otros, pero todos son esencialmente compuestos qu¨ªmicos t¨®xicos que rompen el ADN y las prote¨ªnas causando la muerte de la c¨¦lula. Hace 15 a?os empezaron a aparecer las drogas dirigidas contra dianas espec¨ªficas, gracias a que hace 37 a?os Varmus y Bishop descubrieron los oncogenes. El concepto era que si los oncogenes causan el c¨¢ncer, atacar a los oncogenes parar¨ªa el c¨¢ncer. Por expresarlo con una met¨¢fora: si el caballo tira del carro, dispara al caballo y parar¨¢s el carro. Por desgracia, el 80% de los genes conductores del c¨¢ncer son caballos ausentes: si el caballo n¨²mero ocho no est¨¢, el carro se desboca. Y no puedes disparar a un caballo que no est¨¢.

P. Esos caballos son otro tipo de genes del c¨¢ncer.

R. S¨ª, se llaman ¡°genes supresores de tumores¡±. Los ¡°oncogenes¡± son mutaciones de ganancia de funci¨®n, que causan el c¨¢ncer cuando funcionan demasiado. Los ¡°genes supresores de tumores¡± funcionan al rev¨¦s: causan el c¨¢ncer cuando no funcionan, son mutaciones de p¨¦rdida de funci¨®n.

P. Prosiga.

R. Las drogas contra los oncogenes, los de ganancia de funci¨®n, han sido muy exitosas en muchos sentidos. La primera fue contra el oncog¨¦n ¡®her-2¡¯.

P. Que causa c¨¢ncer de mama.

La c¨¦lula cancerosa puede vivir con 150 cromosomas. Cuando sepamos c¨®mo lo hace, seremos capaces de pararla

R. Exacto, la cuarta parte de las mujeres con c¨¢ncer de mama son positivas para?her-2. En 1998 se desarroll¨® un anticuerpo contra ¨¦l, y mata las c¨¦lulas tumorales muy eficazmente, un gran ¨¦xito. En 2001 se aprob¨® Gleevec, un inhibidor de kinasas dise?ado espec¨ªficamente contra la leucemia mielog¨¦nica cr¨®nica, tambi¨¦n un gran ¨¦xito. El Gleevec no cura la leucemia ¨Cno se puede retirar el f¨¢rmaco¡ª, pero la controla, la mantiene bloqueada. Luego hubo otra serie de drogas contra los oncogenes, como el inhibidor del EGFR (receptor del factor de crecimiento epid¨¦rmico, en sus siglas inglesas), que solo consigue que el paciente viva tres o cuatro meses m¨¢s.

P. ?Y cu¨¢l es el problema?

R. Que a estas alturas empieza a resultar evidente que no hay muchos m¨¢s oncogenes atacables. Miles de pacientes han sido secuenciados (su genoma ha sido le¨ªdo, tanto en el tumor como en el tejido sano), y apenas hemos descubierto nuevos oncogenes diana. As¨ª que tenemos que empezar a pensar en otras estrategias. Este congreso que se celebra en Madrid es el mayor del que tengo noticia, con la asistencia de 18.000 onc¨®logos, y estamos hablando precisamente de qu¨¦ nuevas drogas hay. Y creo que el?h¨¦roe del oncog¨¦n diana est¨¢ llegando a su final. Los tumores de mama, pulm¨®n o colon tienen demasiados oncogenes. El de p¨¢ncreas tiene cuatro genes conductores: uno es el oncog¨¦n k-ras, y no sabemos c¨®mo atacarlo, y los otros tres son del otro tipo, los que causan el c¨¢ncer por p¨¦rdida de funci¨®n: y, como vimos antes, no puedes disparar a un caballo que no est¨¢ all¨ª.

P. Adelante.

S¨ª puede haber soluciones generales contra el c¨¢ncer. El objetivo ¨²ltimo tiene que ver con fen¨®menos muy generales de toda c¨¦lula

R. Una nueva forma de pensar est¨¢ llegando y creo que est¨¢ empezando a funcionar muy bien: es apuntar al carro. No a las causas ¨²ltimas del c¨¢ncer, que son los genes, sino a las consecuencias de todos los cambios gen¨¦ticos que conducen al c¨¢ncer. No necesitamos saber qu¨¦ trajo a la c¨¦lula a su estado tumoral: solo necesitamos saber que est¨¢ en ese estado.

P. Ponga un ejemplo pr¨¢ctico.

R. La inmunoterapia. Hace solo tres a?os que la Agencia del Medicamento de EE UU aprob¨® la primera droga de inmunoterapia contra el c¨¢ncer. Es un anticuerpo contra uno de los principales ladrillos del sistema inmune, llamado ctla-4. Es como un coche: cuando vas a tu coche, tienes una llave, y si la llave entra, est¨¢s en el coche correcto para matar a otra c¨¦lula que, por ejemplo, est¨¢ infectada por un virus o por una bacteria, pero tambi¨¦n a una c¨¦lula tumoral. La llave es el receptor de las c¨¦lulas T, que tiene que encajar exactamente con la cerradura en la otra c¨¦lula. Una vez que has arrancado el coche, el segundo elemento esencial es el acelerador (cd28). Pero acelerar a tope es muy peligroso, as¨ª que tambi¨¦n hay un freno, que es ctla-4. El sistema se regula alternando el acelerador y el freno. El inmun¨®logo Jim Allison, en California, ley¨® un art¨ªculo nuestro en el que mostr¨¢bamos que ctla-4 era el freno, y gener¨® un anticuerpo dirigido contra el freno. Al hacerlo, el sistema inmune sigue matando c¨¦lulas tumorales. Indiscriminadamente hasta cierto punto. Ese anticuerpo, seg¨²n sabemos ahora, cura al 25% de los pacientes de melanoma de estadio "n", que no responden a ninguna otra terapia. Esos pacientes han sobrevivido hasta ahora 12 a?os, sin signos de la enfermedad. Aqu¨ª est¨¢ la forma de matar a las c¨¦lulas cancerosas sin preocuparse de cu¨¢les son las mutaciones.

No estamos encontrando nuevos genes. Esa v¨ªa toca a su fin

P. Se ha dicho a menudo que el problema del c¨¢ncer es que no es una enfermedad, sino cien. Pero usted est¨¢ volviendo a pensar que puede tratarse como una sola, que puede haber soluciones generales.

R. As¨ª parece. Y creo que el objetivo ¨²ltimo tiene que ver con fen¨®menos muy generales de toda c¨¦lula, como el metabolismo y la constituci¨®n cromos¨®mica. Por ejemplo, solo conocemos tres alteraciones cromos¨®micas viables: la trisom¨ªa 21 (que causa el s¨ªndrome de Down) y las anomal¨ªas XXY y XYY (que causan alteraciones de la determinaci¨®n sexual). Todas las dem¨¢s mueren al poco de nacer, o mucho antes. La c¨¦lula cancerosa, sin embargo, puede vivir con 150 cromosomas. ?C¨®mo lo hace? Cuando sepamos c¨®mo lo hace, seremos capaces de pararla.

P. Un paradigma reciente son las c¨¦lulas madre del c¨¢ncer.

R. Ese concepto es como el de Napole¨®n. La idea es que solo necesitas matar a Napole¨®n, y la raz¨®n es que los c¨¢nceres intratables se deben a que no has destruido a Napole¨®n, aunque hayas destrozado a todo el ej¨¦rcito, y entonces Napole¨®n puede largarse a alg¨²n otro lado y reconstruir el ej¨¦rcito por s¨ª solo.

P. A Elba.

R. No, a Elba no, pero a alguna otra parte. Y bien, esto es un concepto filos¨®fico muy bonito, pero creo que para atacar todos los c¨¢nceres que hoy permanecen incurables, no solo necesitas matar a Napole¨®n, sino tambi¨¦n a todos sus generales. Hay que ir contra las c¨¦lulas madre del c¨¢ncer, sin duda, pero no podemos quedarnos ah¨ª. Los genes son una jerarqu¨ªa, y el c¨¢ncer es evoluci¨®n de principio a fin.

P. Usted no tiene mucha confianza en los genomas del c¨¢ncer.

El problema es que a estas alturas empieza a resultar evidente que no hay muchos m¨¢s oncogenes atacables

R. No, no estamos encontrando nuevos genes. Esa v¨ªa toca a su fin.

P. ?Cu¨¢ntos genes del c¨¢ncer hay en total, entonces?

R. Unos 200, no pasaremos de ah¨ª. La gen¨®mica ha servido para saber qu¨¦ genes hacen qu¨¦ cosa en qu¨¦ tipo de tumor, y para saber c¨®mo usarlos en la pr¨¢ctica cl¨ªnica, no para encontrar muchos nuevos genes del c¨¢ncer.

P. ?Qu¨¦ le aconseja a los cient¨ªficos j¨®venes en este campo?

R. Necesitamos cient¨ªficos a caballo entre lo b¨¢sico y lo aplicado: gente que sepa lo que est¨¢ pasando en la ciencia b¨¢sica y que despu¨¦s est¨¦n expuestos a un problema cl¨ªnico. Ah¨ª va a estar el futuro inmediato de la oncolog¨ªa.