En busca del tal¨®n de Aquiles del c¨¢ncer de mama m¨¢s agresivo

Existen tumores de mama con puntos d¨¦biles que los hacen vulnerables a tratamientos personalizados (hormonales, por ejemplo). Pero hay otros, los llamados triple negativos (en torno al 20% de los casos), que, adem¨¢s de ser especialmente agresivos, carecen de marcadores espec¨ªficos a los que dirigir la terapia y, por ello, tienen menos abordajes farmacol¨®gicos y peor pron¨®stico. Un estudio que publica Nature Communications describe un potencial tal¨®n de Aquiles en este tipo de neoplasias hu¨¦rfanas de terapias personalizadas. Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute (Inglaterra) han observado que el gen BCL11A se muestra especialmente activo en el desarrollo y progresi¨®n de estos tumores, lo que lo convierte en una atractiva diana a la que dirigirse para combatirlo.

¡°Es un trabajo interesante¡±, comenta Antonio Llombart, secretario de la Sociedad Espa?ola de Oncolog¨ªa M¨¦dica. ¡°[El BCL11A] es un candidato prometedor¡±, a?ade.

Los tumores de mama triple negativos se definen por descarte, es decir, porque su crecimiento no est¨¢ estimulado por estr¨®genos ni por progesterona (ambas son hormonas sexuales femeninas). Tampoco por una expresi¨®n amplificada de la prote¨ªna HER2 (que aumenta la capacidad de desarrollo y divisi¨®n del tejido neopl¨¢sico). Es decir, es un tumor negativo a estos tres marcadores, y a ello debe su nombre. De esta forma, los triple negativos no responden a la hormonoterapia, ya sea el tamoxifeno o los inhibidores de la aromatasa. O al trastuzumab, un anticuerpo monoclonal que combate la sobreexpresi¨®n del gen HER2.

Ello implica que entre el arsenal terap¨¦utico que existe para combatir a este tumor especialmente complejo no hay tratamientos que ataquen selectivamente a mecanismos biol¨®gicos concretos (misiles de precisi¨®n teledirigidos contra la producci¨®n hormonal o de HER2), sino que hay que limitarse al armamento convencional, como la quimioterapia (que sigue siendo la columna vertebral de los tratamientos contra el c¨¢ncer) o la radioterapia.

Aunque quiz¨¢s esta orfandad tenga los d¨ªas contados. ¡°Hemos identificado un gen?[el BCL11A] implicado en el c¨¢ncer de mama m¨¢s dif¨ªcil de tratar que nos podr¨¢ ayudar a buscar nuevos tratamientos dirigidos¡±, explica Carlos Caldas, director de la unidad de investigaci¨®n en c¨¢ncer de mama de la Universidad de Cambridge y uno de los firmantes del art¨ªculo.

Los triple negativos no responden a la hormonoterapia, ya sea el tamoxifeno o los inhibidores de la aromatasa. O al trastuzumab, un anticuerpo monoclonal que combate la sobreexpresi¨®n del gen HER2

Los investigadores recorrieron dos caminos hasta llegar a los resultados que recogen en el art¨ªculo. Uno es epidemiol¨®gico y tiene que ver con la fase de b¨²squeda e identificaci¨®n del gen. En un grupo de 3.000 pacientes con c¨¢ncer de mama se realiz¨® una criba de candidatos a convertirse en dianas terap¨¦uticas en estos tumores y dieron con el BCL11A. Al centrar el foco en el gen vieron que se sobreexpresaba en el 80% de las mujeres con estas neoplasias.

El segundo camino fue la fase de experimentaci¨®n en el laboratorio. En un primer trabajo los investigadores a?adieron un gen BCL11A sobreexpresado en c¨¦lulas de ratones y humanas, y observaron que se transformaban en c¨¦lulas cancer¨ªgenas. En otro, redujeron la actividad del gen en tres muestras de c¨¦lulas cancer¨ªgenas del tipo triple negativo y el tumor perdi¨® agresividad. Y en un tercer experimento comprobaron que al inactivar el BCL11A ning¨²n rat¨®n desarroll¨® tumores en las gl¨¢ndulas mamarias frente al grupo de control que s¨ª present¨® neoplasias.

La conclusi¨®n de todo ello es que, para los responsables del trabajo, el BCL11A es como un ¡°fuerte candidato¡± para el desarrollo de un posible tratamiento personalizado en los triple negativos.

"En todo caso, habr¨¢ que estudiar el mecanismo de acci¨®n [que vincula la actividad del gen con el desarrollo del tumor] para poder desarrollar terapias personalizadas contra este tipo de c¨¢ncer", advierte Antonio Llombart, miembro del Grupo Solti de investigaci¨®n en c¨¢ncer de mama. Este onc¨®logo tambi¨¦n a?ade que entre los triple negativos, al tratarse de descartes de otros tumores, existe cierta heterogeneidad por lo que habr¨¢ que determinar en cu¨¢les de ellos es m¨¢s eficaz inhibir la expresi¨®n del BCL11A y en cu¨¢les no lo est¨¢ tanto.

Con todo, no le resta relevancia. "Es un trabajo muy interesante", insiste. Y adem¨¢s, hay un aspecto especialmente positivo relacionado con el BCL11A. Este gen participa en otros tumores, como algunos linfomas, y ya hay f¨¢rmacos en desarrollo para regular su actividad, lo que podr¨ªa acortar los plazos a la hora de contar con terapias.