Un mando a distancia para el genoma

Una de las paradojas m¨¢s duraderas de la biolog¨ªa es que solo el 3% del genoma humano consiste en genes, o secuencias (gattacca¡­) que contienen informaci¨®n para fabricar prote¨ªnas, las nanom¨¢quinas que ejecutan todas las tareas vitales. Los genetistas ya saben c¨®mo alterar, corregir o sustituir esos genes, pero hasta ahora no ten¨ªan herramientas para manipular con precisi¨®n el 97% restante del ADN, y eso es importante, porque ah¨ª es donde se localizan los reguladores de la actividad de los genes: los interruptores que les dicen d¨®nde y cu¨¢ndo deben activarse o callarse. Cient¨ªficos de la Universidad de Duke, en Durham (Carolina del Norte), acaban de inventar esa herramienta.

Los grandes proyectos gen¨®micos internacionales, como ENCODE y el Roadmap Epigenomics Project, han identificado en la ¨²ltima d¨¦cada millones de marcas epigen¨¦ticas, o segmentos de ADN que regulan la actividad de los genes en los distintos tipos de c¨¦lulas y a los sucesivos tiempos de desarrollo, y que suelen estar perdidos en medio de los vastos desiertos de ADN que constituyen el 97% del genoma humano. Curiosamente, la mayor¨ªa de las alteraciones gen¨¦ticas que se han podido asociar a enfermedades coinciden con alguna de esas marcas epigen¨¦ticas. De ah¨ª que sea esencial aprender a corregirlas.

El t¨¦rmino epigen¨¦tica requiere alguna explicaci¨®n. Se refiere a modificaciones que no afectan a la secuencia del ADN (como ser¨ªa cambiar gattacca por cattacca), sino a otras cosas que se pegan encima de ella, como los grupos m¨¢s simples de la qu¨ªmica org¨¢nica (grupos metilo, ¨CCH₃), unas prote¨ªnas llamadas histonas. Epigen¨¦tico significa, precisamente, ¡°encima de los genes¡±. Estas modificaciones epigen¨¦ticas son heredables a lo largo de las divisiones celulares, y fundamentales para mantener activados o reprimidos los genes en seg¨²n que grupos de c¨¦lulas. Este es el abc del desarrollo humano, puesto que todas las c¨¦lulas del cuerpo tienen los mismos genes.

Para alterar a voluntad a esos reguladores epigen¨¦ticos ¨Cy por tanto controlar con precisi¨®n el cu¨¢ndo y d¨®nde de la actividad de los genes¡ª, Charles Gersbach y sus colegas de la Universidad de Duke se han aprovechado de la estrella absoluta que ha colonizado los laboratorios gen¨¦ticos en los ¨²ltimos a?os: una t¨¦cnica extraordinariamente simple, barata y eficaz llamada crispr. Parad¨®jicamente, este es el m¨¦todo que se viene usando para alterar o sustituir los genes en s¨ª mismos. Pero los bi¨®logos de Duke han tenido una idea brillante para adaptar crispr a su nuevo papel de ingeniero epigen¨¦tico.

Una aguja en el pajar del genoma

En su forma original, la t¨¦cnica crispr encuentra una secuencia de ADN en el pajar del genoma, la corta y la sustituye por otra. Gersbach ha dejado intacta la primera parte (encontrar una secuencia exacta en el pajar), pero ha sustituido la enzima que despu¨¦s corta el ADN por otra que modifica las histonas, las prote¨ªnas que se pegan encima del ADN dejando intacta su secuencia, pero modificando su epigen¨¦tica. El trabajo se presenta en Nature Biotechnology.

El primer objetivo de los cient¨ªficos es utilizar su nueva t¨¦cnica para aclarar la funci¨®n exacta de las marcas epigen¨®micas, en particular aquellos segmentos de secuencia que los grandes estudios gen¨®micos de poblaci¨®n han asociado a la propensi¨®n a las enfermedades. Todav¨ªa es muy pronto para hablar de corregir esas alteraciones en los pacientes (terapia g¨¦nica, o epigen¨¦tica si se quiere), pero los avances pueden ser r¨¢pidos en un ¨¢rea distinta: la conversi¨®n de las c¨¦lulas madre en neuronas, linfocitos, c¨¦lulas de la piel o cualquier otro de los tipos celulares que construyen el cuerpo.

¡°El epigenoma es todo lo asociado al genoma que no sea la propia secuencia gen¨¦tica, y es tan importante como nuestro ADN para determinar la funci¨®n celular en la salud y la enfermedad¡±, explica Gersbach. ¡°Esto resulta obvio si se considera que tenemos m¨¢s de 200 tipos celulares, pese a que el ADN es virtualmente el mismo en todos ellos; el epigenoma determina qu¨¦ genes se activan en cada c¨¦lula, y a qu¨¦ nivel¡±.

La t¨¦cnica crispr est¨¢ revolucionando las investigaciones que buscan corregir los genes err¨®neos o que aumentan la propensi¨®n a las enfermedades. La variante inventada en Duke puede ahora hacer lo mismo con el 97% del genoma que alberga los interruptores de los genes. Es solo una t¨¦cnica, pero de las que abren un horizonte nuevo.