El lado oscuro del ADN potencia el c¨¢ncer

En el interior de cada una de sus c¨¦lulas hay descomunales extensiones gen¨¦ticas sin explorar. Se trata del llamado ADN oscuro, antes conocido como basura, y que compone hasta el 98% de todo el genoma. Estos vastos jardines sin aurora hab¨ªan sido poco interesantes para los cient¨ªficos porque no contienen genes y, por tanto, no producen prote¨ªnas. Es por eso que se pens¨® err¨®neamente que no ten¨ªan ninguna importancia para entender las claves de la salud y la enfermedad. Pero eso se acab¨®.

En 2012, un consorcio internacional demostr¨® que el ADN basura regula funciones fisiol¨®gicas y puede contribuir a la aparici¨®n de muchas enfermedades, desde la diabetes a la escler¨®sis m¨²ltiple pasando por el c¨¢ncer. En un estudio publicado hoy en Nature, un consorcio espa?ol demuestra que ese ADN oscuro tiene un papel clave en la aparici¨®n de la leucemia linf¨¢tica cr¨®nica, la forma de c¨¢ncer sangu¨ªneo m¨¢s com¨²n.

Los resultados son parte del Consorcio Internacional del Genoma del C¨¢ncer (ICGC), un esfuerzo por secuenciar el genoma de 50 tipos de tumor. La rama espa?ola, centrada en la leucemia linf¨¢tica cr¨®nica, ha sido la primera en finalizar la tarea, secuenciando el genoma completo de 500 pacientes. En cada uno de ellos se lee tanto el genoma de las c¨¦lulas sanas como el de las enfermas. Al contrastarlas aparecen mutaciones -erratas en la cadena del genoma con 3.000 millones de letras de ADN- que potencian la aparici¨®n del tumor. Lo m¨¢s llamativo de los ¨²ltimos datos es la importancia que tiene el ADN oscuro.

¡°En este trabajo hemos demostrado que uno de cada cinco tumores surge por mutaciones en estas regiones oscuras del genoma, y su conocimiento es fundamental ya que influyen en el pron¨®stico de la enfermedad¡±, ha explicado Xos¨¦ Puente, investigador de la Universidad de Oviedo y miembro del consorcio.

El estudio muestra que las c¨¦lulas enfermas acumulan unas 3.000 mutaciones. Estas son en parte un resultado inherente al paso del tiempo y solo una minor¨ªa de ellas ser¨¢n responsables de desatar el desarrollo del c¨¢ncer. ¡°Este estudio nos ha permitido definir 60 genes distintos cuyas mutaciones provocan el desarrollo del tumor¡±, comenta Carlos L¨®pez-Ot¨ªn, investigador de la Universidad de Oviedo y uno de los coordinadores del consorcio. ¡°Sin embargo, el hallazgo m¨¢s relevante del estudio ha sido la identificaci¨®n de mutaciones en zonas del genoma que no codifican prote¨ªnas y cuya relevancia funcional es todav¨ªa muy poco conocida¡±, a?ade.

El ADN oscuro no codifica prote¨ªnas, pero s¨ª puede regular el funcionamiento de genes en la parte visible del genoma. El estudio desvela dos grandes responsables de potenciar el c¨¢ncer desde las regiones de ADN oscuro. Una de ellas es una mutaci¨®n que enciende un gen bien conocido, el NOTCH 1, haciendo la enfermedad ¡°m¨¢s agresiva¡±, explica El¨ªas Campo, m¨¦dico del Hospital Cl¨ªnico de Barcelona y coordinador del consorcio. De esta forma, el ADN oscuro produce una enfermedad ¡°id¨¦ntica¡± a la que aparece cuando hay una mutaci¨®n en ese gen.

Desde que en 2012 se publicaron los datos completos del proyecto Encode, encargado de secuenciar la mayor¨ªa del ADN oscuro, se pens¨® que los nuevos datos contribuir¨ªan a mejorar los tratamientos oncol¨®gicos. La forma de hacerlo ser¨ªa analizando el genoma de cada paciente y aplicando uno u otro f¨¢rmaco dependiendo de su perfil. Esa era de la medicina personalizada del c¨¢ncer ya ha comenzado en la leucemia cr¨®nica, resalta Campo. ¡°Ya se han aprobado f¨¢rmacos que se dirigen a pacientes con una mutaci¨®n en el gen P53 y en Espa?a es previsible que se apruebe su uso este a?o¡±, resalta. M¨¢s all¨¢, su equipo investiga en modelos animales con otras dos mol¨¦culas que bloquean la acci¨®n de dos genes involucrados en la aparici¨®n y desarrollo de la leucemia, el NOTCH 1 y el SF3B1. Campo resalta que el ICGC ya baraja iniciar una segunda fase (ICGC Med) para aprovechar el potencial m¨¦dico de todos los datos gen¨¦ticos acumulados desde el comienzo del proyecto, en 2008.