¡°El objetivo de la manipulaci¨®n de los genes no es modificarlos¡±

La biolog¨ªa molecular est¨¢ viviendo una revoluci¨®n sin precedentes. Cient¨ªficos de todo el mundo tienen hoy a su disposici¨®n un corta y pega del ADN, un refinado sistema aprendido de unas bacterias. El avance, bautizado como ¡°edici¨®n gen¨®mica¡±, es obra de Emmanuelle Charpentier (Juvisy-sur-Orge, Francia, 1968) y la estadounidense Jennifer Doudna, galardonadas este a?o con el Premio Princesa de Asturias.

Se trata de un sistema extremadamente ¡°eficiente, barato y vers¨¢til¡±, seg¨²n se?al¨® Charpentier hace unas semanas en Berl¨ªn durante su charla en la conferencia anual Falling Walls, y tiene su origen en una investigaci¨®n b¨¢sica sobre el ingenioso mecanismo de defensa inmune que utilizan algunas bacterias para aniquilar el genoma de los virus que las atacan: el CRISPR/Cas9. Los ¡°repetidos cortos palindr¨®micos aglomerados regularmente interespaciados¡± (CRISPR, en sus siglas en ingl¨¦s) son trocitos repetidos de secuencias de bases en el ADN de algunas bacterias. Entre estas repeticiones, se encuentran segmentos de ADN que derivan de la exposici¨®n de la bacteria a un virus. Las bacterias son capaces de reconocer el ADN?for¨¢neo para poderlo disgregar con la ayuda de la prote¨ªna Cas9, una especie de tijera molecular que corta el ADN de forma muy precisa. Las bacterias se defienden as¨ª de la infecci¨®n v¨ªrica y reparan el ADN. Adem¨¢s, la inmunizaci¨®n se adquiere tambi¨¦n para la progenie de la bacteria: una especie de vacuna para la c¨¦lula bacteriana.

La t¨¦cnica es tan vers¨¢til que se puede emplear para modificar el ADN"

Como ¡°la investigaci¨®n te conduce a menudo hacia otro camino si tienes la predisposici¨®n mental¡±, reflexiona Charpentier, la francesa y otros investigadores han conseguido utilizar este sistema para atrapar cualquier secuencia de ADN que se desee y lograr que en la reparaci¨®n del ADN fragmentado se pueda insertar un nuevo gen en el corte. La extraordinaria capacidad de la t¨¦cnica para realizar modificaciones precisas en el ADN de cualquier ser vivo ha entusiasmado a los expertos, y m¨¢s de uno sit¨²a a Doudna y Charpentier, reci¨¦n nombrada directora del Instituto de Biolog¨ªa Infecciosa en el Max Planck, cerca del Nobel.

Las dos investigadoras publicaron el primer art¨ªculo en 2012 y presentaron una solicitud de patente. Sin embargo, Feng Zhang, bi¨®logo molecular del MIT de origen chino, se les avanz¨® en la Oficina de Patentes de EE UU. Es una decisi¨®n que Doudna y Charpentier ya han apelado y cuya sentencia est¨¢ prevista para este a?o. Los propios cient¨ªficos involucrados ya han fundado empresas basadas en la t¨¦cnica CRISPR y en sus futuras aplicaciones para la cura de enfermedades. Y cualquier empresa que quiera trabajar con algo m¨¢s que microbios tendr¨¢ que pedir permiso a quien ostente la patente.

Es importante que se entienda c¨®mo es la tecnolog¨ªa y que es 'buena', ya que permite comprender de forma acelerada las funciones de los genes"

Las cuestiones ¨¦ticas asociadas a la t¨¦cnica siguen abiertas. Preocupa la posibilidad de manipular de forma permanente el genoma humano o, seg¨²n algunos expertos, la de poder introducir en el ambiente un organismo (por ejemplo, un mosquito o una planta) con una modificaci¨®n gen¨¦tica que, gracias a la t¨¦cnica gene drive, se puede trasmitir a toda la poblaci¨®n de ese organismo r¨¢pidamente introduciendo una modificaci¨®n en los ecosistemas con consecuencias impredecibles. Para atajar las preocupaciones, en enero de este a?o un buen n¨²mero de los protagonistas de estos descubrimientos se reunieron en Napa (California). Y esta semana, la Academia Nacional de Ciencias de EE UU organiza otro encuentro en Washington para abordar las cuestiones ¨¦ticas sobre la edici¨®n gen¨¦tica humana.

Pregunta. ?C¨®mo definir¨ªa la t¨¦cnica CRISPR/Cas9?

Respuesta. Es una tecnolog¨ªa muy potente utilizada para editar genomas en una gran variedad de c¨¦lulas y organismos. Es tan vers¨¢til que se puede emplear para modificar la expresi¨®n g¨¦nica y el ADN, y estudiar la epigen¨¦tica. En definitiva, es una tecnolog¨ªa poderosa, barata, f¨¢cil de usar, eficiente y vers¨¢til, que la comunidad cient¨ªfica ha adoptado de manera masiva. La manipulaci¨®n de los genes tiene el objetivo de comprender sus funciones y crear modelos de enfermedades. Se ha hecho en muchos organismos: plantas, modelos como la mosca Drosophila, la levadura o el pez cebra... Y es una t¨¦cnica que permite hacer cirug¨ªa g¨¦nica de precisi¨®n en c¨¦lulas humanas.

P. ?C¨®mo surgi¨® la investigaci¨®n que les llev¨® a este descubrimiento?

R. Mis proyectos est¨¢n siempre dirigidos hacia la ciencia b¨¢sica, aunque con cierta aplicaci¨®n m¨¦dica. En cuanto al descubrimiento, se produjo de manera muy r¨¢pida y inesperada. La idea fue relacionar dos mecanismos moleculares que han evolucionado en las bacterias que en principio no ten¨ªan nada que ver el uno con el otro y que, sin embargo, trabajan juntos. Son mecanismos sencillos y sofisticados a la vez, muy bellos. Mir¨¢ndolo a posteriori, creo que tambi¨¦n fue resultado de pensar diferente a la manera habitual, pero en el contexto adecuado. Trabajamos en muchos proyectos en el laboratorio y all¨ª tenemos la tecnolog¨ªa correcta, los modelos correctos para estudiar el CRISPR/Cas9, con un equipo de trabajo formado por colaboradores muy j¨®venes.

P. ¡°El pr¨®ximo muro a derribar es conseguir llevar esta tecnolog¨ªa a las c¨¦lulas y a los tejidos correctos¡±, ha dicho. Hablemos de este reto.

El descubrimiento se produjo de manera muy r¨¢pida y inesperada"

R. Espero que podamos seguir desarrollando la t¨¦cnica, pero sobre todo, las herramientas de entrega que permitan que CRISPR/Cas9 alcance precisamente las c¨¦lulas y los tejidos humanos que padecen enfermedades gen¨¦ticas graves. Eso es lo que espero conseguir dentro de los pr¨®ximos 10 a?os. Hay que destacar que esto se basa en el mecanismo que usan las bacterias para combatir sus propios virus. Sin embargo, es curioso que los vectores m¨¢s prometedores derivan justo de investigaci¨®n... ?precisamente sobre los virus!

P. ?Por qu¨¦ es tan dif¨ªcil hacer llegar el CRISPR/Cas9 a las c¨¦lulas que queremos curar?

R. La c¨¦lula es como una especie de globo: si intentas pincharlo con un dedo es refractario. Existen tecnolog¨ªas hoy en d¨ªa para entrar en las c¨¦lulas. Adem¨¢s, otro problema es dise?ar la tecnolog¨ªa capaz de alcanzar cuantas m¨¢s c¨¦lulas posibles para cambiar los genes que queremos modificar. Quisi¨¦ramos alcanzarlas todas¡­ Si ya es dif¨ªcil en una placa ¨Cs¨®lo tenemos una eficiencia entre 1 y 5%-, a¨²n lo es m¨¢s en organismos vivos.

P. ?Cu¨¢l es su posici¨®n sobre el debate ¨¦tico que se est¨¢ produciendo?

R. Se est¨¢n impulsando acciones para alcanzar un consenso internacional sobre el uso de la t¨¦cnica. No es una cuesti¨®n nueva. La diferencia con otras t¨¦cnicas precedentes es que esas eran menos eficientes y los enzimas funcionaban de manera menos amigable. Con la facilidad de uso de CRISPR/Cas9 es inevitable que se realicen muchos desarrollos con diferentes finalidades. Como cualquier tecnolog¨ªa, tiene muchos aspectos positivos y hay una responsabilidad ¨¦tica sobre c¨®mo utilizarla.

P. ?Y c¨®mo se enfrentar¨ªa a la discusi¨®n ¨¦tica?

R. Primero revisar¨ªa las legislaciones de los distintos pa¨ªses. Puede tambi¨¦n que haya cierta confusi¨®n por parte de la sociedad sobre c¨®mo funciona la t¨¦cnica, ya que permite obtener organismos ¡®m¨¢s limpios¡¯ a nivel gen¨¦tico. Alrededor de la mesa deber¨ªan sentarse actores de la sociedad y los expertos, entre los cuales incluir¨ªa cient¨ªficos, cl¨ªnicos, intelectuales y expertos en ¨¦tica. Yo tambi¨¦n estar¨¦ en Washington. Primero, es importante que se entienda c¨®mo es la tecnolog¨ªa y que es?buena, ya que permite comprender de forma acelerada las funciones de los genes, hecho que es fundamental para desarrollar una nueva biotecnolog¨ªa y biomedicina. Tambi¨¦n es importante entender qu¨¦ es la gen¨¦tica, y que los microbi¨®logos trabajamos con pat¨®genos humanos, que tenemos que seguir protocolos estrictos y reglas ¨¦ticas. Es cierto que el riesgo asociado a cualquier tecnolog¨ªa es que se utilice mal, pero yo creo que los biotecn¨®logos quieren utilizar la t¨¦cnica para acciones positivas. Adem¨¢s, hay que tener en cuenta la manipulaci¨®n de las l¨ªneas germinales con fines terap¨¦uticos o de prevenci¨®n, que es necesario discutir a nivel internacional.

P. ?Cu¨¢les son los motivos para utilizar CRISPR/Cas9 en la l¨ªnea germinal humana?

R. Permitir¨ªa que algunas enfermedades gen¨¦ticas se pudiesen curar. He aqu¨ª el debate. Personalmente, espero que no se persiga la idea de utilizar esta tecnolog¨ªa para cambiar caracter¨ªsticas humanas. Me parece que todo el mundo deber¨ªa estar de acuerdo en que la tecnolog¨ªa deber¨ªa utilizarse solo para motivos terap¨¦uticos o preventivos, no para modificar rasgos que se puedan heredar. Filos¨®fica y sociol¨®gicamente tengo muchas dudas sobre la posibilidad de poder seleccionar el embri¨®n que uno desee.

P. ?Cu¨¢l ser¨ªa una aplicaci¨®n humana aceptable de la t¨¦cnica?

R. El mejor ejemplo es el de una enfermedad gen¨¦tica. En este caso, la mejor cura ser¨ªa poder corregir directamente la mutaci¨®n del gen que provoca la enfermedad, lo que se llama terapia g¨¦nica. Si existiera la posibilidad de corregir eficazmente la mutaci¨®n en las c¨¦lulas del paciente, averiguando que todo funcione bien, y sin que la manipulaci¨®n del genoma haya provocado otros cambios indeseados, podr¨ªa demostrarse como una herramienta fant¨¢stica. ?ste ser¨ªa el objetivo ¨²ltimo, aunque CRISPR/Cas9 ya ha tenido efectos beneficiosos en medicina. Por ejemplo, estudiando algunas marcas epigen¨¦ticas relacionadas con el c¨¢ncer.

P. Usted habla de su t¨¦cnica como ¡°democr¨¢tica¡±. ?Es compatible con tener una patente sobre ella?

Todo el mundo deber¨ªa estar de acuerdo en que la tecnolog¨ªa deber¨ªa utilizarse solo para motivos terap¨¦uticos o preventivos, no para modificar rasgos que se puedan heredar"

R. La verdad es que esta tecnolog¨ªa, como muchas en nuestra disciplina, no pertenece a ning¨²n cient¨ªfico, sino a la propia bacteria. Nuestro objetivo es ponerla a disposici¨®n de toda la comunidad cient¨ªfica. La patente solo afecta a algunos aspectos de la comercializaci¨®n. Hay dinero de por medio¡­ Quiz¨¢s la ciencia tenga un problema pero, nos guste m¨¢s o menos, tras cada descubrimiento, sobre todo en EEUU, hay una patente. Si hay una tecnolog¨ªa potente, hay una patente. ?Es compatible con la democracia? S¨ª, porque todo el mundo la est¨¢ utilizando libremente en sus laboratorios. Todo el material necesario para que funcione la herramienta est¨¢ disponible y es muy barato, se puede utilizar sin pagar nada, y por eso gusta a todo el mundo. Hasta en el mundo farmac¨¦utico se puede utilizar gratis si es para realizar investigaci¨®n. Hay una patente por si una empresa de biotecnolog¨ªa quiere desarrollar una t¨¦cnica para alg¨²n tipo de enfermedad.

P. ?Por qu¨¦ dice que es una t¨¦cnica sencilla?

R. Porque es muy f¨¢cil utilizarla. Basta que un estudiante de doctorado aprenda a dise?ar el componente de ARN ¨Cla parte programable de la herramienta- y c¨®mo hacerla funcionar. Cualquiera lo puede hacer. Es como la PCR, otra t¨¦cnica de amplificaci¨®n de los genes que transform¨® los laboratorios de biolog¨ªa molecular. CRISPR/Cas9 es un poco m¨¢s complicada, pero es accesible a cualquier principiante.

P. Al inventor de la PCR se le concedi¨® el Nobel en 1993, ocho a?os despu¨¦s de su invenci¨®n. ?El suyo ser¨¢ el primer Nobel de Qu¨ªmica compartido por dos investigadoras?

R. No quiero comentar esta cuesti¨®n.