Desvelan los secretos del dolor

En el planeta hay unos pocos centenares de personas que no sienten el dolor. Una serie de raras mutaciones impiden que su sistema nervioso detecte las se?ales de alerta de una quemadura o un rasgu?o. Ahora, un experimento con ratones gen¨¦ticamente modificados promete aprovechar su sufrimiento indoloro para lograr el analg¨¦sico definitivo.

El dolor f¨ªsico (el emocional es otra cosa) es uno de los principales mecanismos de defensa del organismo. Cuando alguna parte del cuerpo sufre una agresi¨®n que puede hacer peligrar su integridad, se produce un torrente de se?ales electroqu¨ªmicas en las fibras nerviosas. Estas se?ales viajan por medio de unas prote¨ªnas llamadas canales de sodio (cuyo s¨ªmbolo qu¨ªmico es Na). Hay hasta nueve diferentes que atraviesan la membrana de las c¨¦lulas nerviosas y en la jerga cient¨ªfica se los conoce como como los canales Na_v1.x). Al menos tres de ellos tiene que ver con el dolor.

Al superar un determinado umbral, el punto en el que el tejido se quema (t¨¦rmico) o se rompe (mec¨¢nico), por ejemplo, las neuronas de los sistemas nerviosos perif¨¦rico y simp¨¢tico liberan una peque?a cantidad de sodio. La carga de este metal alcalino se ve amplificada por los canales de sodio y llega as¨ª hasta el cerebro y la m¨¦dula espinal, encargados de modular la sensaci¨®n de dolor. Sin embargo, alguna personas son analg¨¦sicas de nacimiento. En 2006, investigadores de la Universidad de Cambridge descubrieron las causas gen¨¦ticas de este trastorno. En unos casos, los afectados portan una mutaci¨®n del gen encargado de codificar el canal Na_v1.9 que lo hiperactiva hasta bloquearlo. En otros, el gen mutado desactiva el canal Na_v1.7.

Los canales de sodio transmiten las se?ales de dolor desde el origen hasta el sistema nervioso

Lo que ha hecho ahora otro grupo de investigadores brit¨¢nicos ha sido volver a reactivar el canal Na_v1.7 para recuperar la sensaci¨®n de dolor. Y sus razones para hacerlo son las mejores. Les borraron el gen SCN9A, que codifica este canal, a un grupo de ratones. Como sucede con los humanos con esta mutaci¨®n, comprobaron que se volv¨ªan insensibles al dolor. Pero el c¨®mo se produce esta insensibilidad es m¨¢s complejo de lo que se cre¨ªa.

Cuando se descubri¨® el rol de estos canales, los m¨¢s optimistas creyeron que era el fin del sufrimiento, bastar¨ªa con desarrollar una sustancia que los bloqueara. Pero, a¨²n hoy, el ¨²nico medio para aliviar el dolor realmente agudo son la morfina y otros opi¨¢ceos naturales o sint¨¦ticos. Lo malo es que, adem¨¢s de su acci¨®n generalizada y la intensa sedaci¨®n, a largo plazo se acaba desarrollando dependencia y tolerancia. Sin embargo, las personas que tienen su Na_v1.7 desactivado, aunque deben tener mucho cuidado con las lesiones, llevan una vida relativamente normal. El ¨²nico efecto a?adido es que sufren de anosmia o incapacidad para oler. Esto se debe a que el canal Na_v1.7 tambi¨¦n est¨¢ presente en las neuronas olfativas y cuando falta, se pierde el sentido del olfato.

Parad¨®jicamente, durante estos 10 a?os, desde que se descubriera el origen gen¨¦tico de las personas analg¨¦sicas, se han desarrollado potentes antagonistas de los distintos canales de sodio pero ninguno ha conseguido un poder analg¨¦sico como el que llevan dentro estos individuos y sin sus efectos secundarios. Y es que el canal Na_v1.7 no hab¨ªa desvelado todos sus secretos.

Ratones modificados con el gen que provoca la analgesia humana recuperaron el dolor tras darles un antagonista de los opioides

"Despu¨¦s de una d¨¦cada de decepcionantes ensayos cl¨ªnicos, ahora tenemos la confirmaci¨®n de que Na_v1.7 es el elemento clave en el dolor humano", dice el profesor de medicina del University College de Londres (UCL) y principal autor de la investigaci¨®n, John Wood. "El ingrediente secreto ha resultado ser un viejo conocido, los p¨¦ptidos opioides", a?ade este experto en neurobiolog¨ªa. En efecto, los cient¨ªficos comprobaron que los ratones con la mutaci¨®n que desactiva este canal mostraban una elevada generaci¨®n de encefalinas, un p¨¦ptido (una endorfinas) que act¨²a como analg¨¦sico natural del sistema nervioso.

Tal y como publican en Nature Communications, en una segunda fase, los cient¨ªficos administraron naloxona, un antagonista de los opioides que se usa para contrarrestar una sobredosis de hero¨ªna, a varios de los ratones modificados. Todos volvieron a recuperar la sensibilidad y la graduaci¨®n del dolor. Y si funciona con ratones gen¨¦ticamente modificados para reproducir un trastorno humano, ?por qu¨¦ no iba a funcionar con los humanos?

Tras localizar a una mujer de 39 a?os que nunca ha sentido dolor en su vida, le inyectaron naloxona alternada con soluciones salinas inocuas en una serie de ensayos. Bajo los efectos del antagonista, la mujer pas¨® de no sentir el calor a recuperar la molesta sensaci¨®n de quemaz¨®n. Descubierto el doble papel de este canal de sodio, los investigadores quieren ahora ir m¨¢s all¨¢. "Hemos solicitado una patente para combinar opioides en bajas dosis con bloqueadores de Na_v1.7. Esto deber¨ªa replicar la experiencia de no sentir dolor de las personas con esta rara mutaci¨®n, algo que hemos comprobado con ¨¦xito en ratones no modificados", explica Wood. Esperan poder iniciar los ensayos con humanos en 2017.

Hacia un analg¨¦sico universal

"La idea es suprimir la actividad de Na_v1.7 por medio de peque?as mol¨¦culas. Al silenciar las neuronas que perciben el dolor en la periferia corporal, provocar¨ªas una interrupci¨®n de la transmisi¨®n del dolor al cerebro", comenta el profesor de la Cl¨ªnica Universitaria de Jena (Alemania), Ingo Kurth. Este experto en gen¨¦tica funcional, no relacionado con el estudio brit¨¢nico, ya ha trabajado con personas analg¨¦sicas.

Al menos dos mutaciones diferentes provocan que algunas personas no sientan dolor

En 2013 secuenciaron el genoma de una ni?a alemana incapaz de sentir dolor. En su caso encontraron tambi¨¦n una mutaci¨®n pero en un gen diferente al del caso de la mujer brit¨¢nica. La peque?a ten¨ªa alterado el gen SCN11A, que codifica otro canal de sodio, el Na_v1.9. El resultado en este caso no es la desactivaci¨®n del canal sino la hiperactivaci¨®n del sodio dentro de las neuronas hasta que pierde su carga y, por tanto, su capacidad de enviar la se?al electroqu¨ªmica al sistema nervioso. Y la existencia de dos mutaciones diferentes al menos complicar¨ªa el camino a un analg¨¦sico universal.

"El desaf¨ªo m¨¢s importante es que los f¨¢rmacos contra Na_v1.7 tendr¨ªan que ser espec¨ªficos para su subtipo. Esto significa que solo deber¨ªan inhibir este canal pero no los otros similares canales de sodio como Na_v1.1, 1.3., 1.5, etc... Ya que tendr¨ªa serios efectos colaterales", advierte Kurth. Adem¨¢s, los posibles analg¨¦sicos deber¨ªan tener en cuenta tambi¨¦n el gen mutado. En el caso de la ni?a alemana, la mutaci¨®n de SCN911 hace que no sienta dolor pero, a diferencia de la mujer brit¨¢nica, s¨ª sufre ataques de un dolor intenso de forma espor¨¢dica y sin mediar ninguna lesi¨®n. "Esto hace que sea extremadamente dif¨ªcil como diana terap¨¦utica", sostiene el cient¨ªfico alem¨¢n.