Un macroestudio identifica nuevos genes implicados en la ELA

La esclerosis lateral amiotr¨®fica (ELA), una enfermedad neurodegenerativa fatal que afecta a 4.000 personas en Espa?a, tiene un componente de propensi¨®n gen¨¦tica complejo y mal entendido. Resulta vital, por tanto, identificar los genes responsables, tanto para ayudar en el diagn¨®stico como para investigar posibles tratamientos. Un consorcio internacional acaba de dar un paso importante al descubrir varios genes nuevos. Los datos revelan tambi¨¦n que las variantes gen¨¦ticas implicadas son infrecuentes en la poblaci¨®n, y aconsejan ampliar el estudio para hallar las dem¨¢s.

El descubrimiento enriquece mucho el censo total de genes asociados a la ELA. El primero (llamado C9orf72) se descubri¨® en 2009, y la investigaci¨®n de sus variantes de riesgo ¡°revolucion¨® el campo de la gen¨¦tica y la biolog¨ªa de la ELA¡±, seg¨²n los cient¨ªficos. La investigaci¨®n, que se publica en dos art¨ªculos de Nature Genetics (1 y 2) ha sido coordinada por Jan Veldink, del Centro M¨¦dico Universitario de Utrecht, y Ammar Al-Chalabi, del King¡¯s College de Londres. La contribuci¨®n espa?ola ha corrido a cargo de Jes¨²s Mora, director de la unidad de ELA del Hospital San Rafael de Madrid, y ha contado con financiaci¨®n de la Fundaci¨®n Espa?ola para el Fomento de la Investigaci¨®n de la ELA (Fundela).

El descubrimiento enriquece mucho el censo total de genes asociados a la ELA. El primero se descubri¨® en 2009 y la investigaci¨®n de sus variantes de riesgo revolucion¨® el campo de la gen¨¦tica sobre esta enfermedad

¡°Como ocurre con otras enfermedades degenerativas, la ELA tiene una base gen¨¦tica¡±, explica Mora a este diario. ¡°Ciertas variantes gen¨¦ticas implican una predisposici¨®n, pero que aparezca la enfermedad requiere tambi¨¦n que se den unos factores ambientales que, de momento, no conocemos; solo tenemos sospechas, como la posibilidad de que est¨¦n implicado alg¨²n tipo de prion, pero no hay nada claro¡±.

La ELA causa la degeneraci¨®n de las neuronas motoras, las que se ocupan de controlar los movimientos voluntarios de los m¨²sculos. Esto resulta en una dificultad creciente para moverse, hablar, tragar y, finalmente, respirar. La supervivencia media es de tres o cuatro a?os, aunque el 10% de los pacientes sobreviven m¨¢s de 10 a?os. Un caso excepcional muy c¨¦lebre es el del f¨ªsico brit¨¢nico Stephen Hawking, que lleva m¨¢s de medio siglo con la enfermedad. El caso de Hawking tambi¨¦n ilustra a la perfecci¨®n que la ELA no afecta en absoluto a la capacidad intelectual.

Pese a que las investigaciones con gemelos revelan una alta heredabilidad, los casos demostradamente hereditarios ¨Caquellos con familiares afectados¡ª no pasan del 10%, y, por tanto, el 90% de los casos se consideran ¡°espor¨¢dicos¡±, que es el t¨¦rmino m¨¦dico para confesar que se ignora la causa. Esto no quiere decir que los casos espor¨¢dicos no tengan alg¨²n factor de riesgo gen¨¦tico. De hecho, el nuevo estudio ha identificado variantes gen¨¦ticas que aumentan el riesgo de ELA espor¨¢dica. Aclarar todo este entramado complejo es, de hecho, el objetivo de estas investigaciones.

El 90% de los casos se consideran ¡°espor¨¢dicos¡±, que es el t¨¦rmino m¨¦dico para confesar que se ignora la causa

Los dos trabajos publicados ahora se basan en la secuenciaci¨®n (lectura) del genoma completo de 1.862 europeos. Son parte del proyecto MinE para recabar los datos gen¨¦ticos de m¨¢s de 15.000 pacientes de ELA y 26.000 controles sanos. El proyecto MinE se financia con las campa?as del Reto del Cubo Helado (Ice Bucket Challenge), que incluye una serie de v¨ªdeos donde la gente se tira sobre la cabeza un cubo de agua, donaciones ciudadanas y conciertos de rock, y que ha logrado llamar la atenci¨®n p¨²blica sobre la enfermedad.

¡°Estas tres nuevas variaciones gen¨¦ticas¡±, explica Mora, ¡°sugieren que en muchos casos la enfermedad no parece ser el resultado de m¨²ltiples variaciones gen¨¦ticas comunes, sino que hay diversos genes cuya rara mutaci¨®n ¨²nica aumenta significativamente el riesgo de la enfermedad; este es un descubrimiento crucial, porque afecta al tipo de estrategias que se pueden desarrollar para tratar la enfermedad en cada paciente¡±.

Hay dos ensayos cl¨ªnicos en el mundo. Uno de ellos ha sido coordinado por el espa?ol Jes¨²s Mora, y demostr¨® que el medicamento ralentiza en cierta medida el desarrollo de s¨ªntomas

Mora sabe por su amplia experiencia que a los pacientes y a sus familiares no les ayuda mucho que les hablen de genes. ¡°Lo que quieren saber es ?d¨®nde est¨¢ la pastilla?¡±, dice con humor. Y resalta que hay dos ensayos cl¨ªnicos en el mundo. Uno con Masitinib, un inhibidor de la tiros¨ªn kinasa, que ha coordinado el propio Mora y en el que intervinieron 400 pacientes. Concluy¨® en febrero, y demostr¨® que el medicamento ralentiza en cierta medida el desarrollo de los s¨ªntomas.

El segundo est¨¢ en marcha con Tirasemtiv, un activador de la troponina, una prote¨ªna muscular, con 600 pacientes de Estados Unidos, Canad¨¢ y Europa, y es tambi¨¦n Mora quien organiza la parte espa?ola en el hospital San Rafael.

El camino ser¨¢ a¨²n largo, pero es obvio que la ayuda ciudadana puede ayudar mucho a recorrerlo.