Los secretos del microbioma humano

El microbioma (conjunto de microbios que viven en el intestino humano) se ha estudiado hasta ahora aislando y cultivando bacterias por las t¨¦cnicas convencionales, lo que tiene el problema de que solo algunas bacterias crecen en cultivo. Ahora, el Proyecto Microbioma Humano usa un enfoque metagen¨®mico, consistente en extraer todo el ADN y secuenciarlo en masa, al estilo de lo que se lleva haciendo unos a?os con el agua de mar. Los cient¨ªficos empiezan a descubrir as¨ª las enzimas y rutas metab¨®licas que son importantes para los humanos, sobre todo para generar amino¨¢cidos, los componentes de las prote¨ªnas.

La investigaci¨®n del microbioma no solo tiene un inter¨¦s b¨¢sico. La composici¨®n de nuestras bacterias intestinales afecta a la maduraci¨®n del sistema inmune humano, y es un factor relevante en el desarrollo de las enfermedades no solo gastrointestinales, sino tambi¨¦n cardiovasculares. Sus relaciones con el c¨¢ncer y la diabetes est¨¢n sometidas a investigaci¨®n activa.

Emily Balskus y su grupo del departamento de biolog¨ªa qu¨ªmica de la Universidad de Harvard, junto a colegas del MIT (Instituto de Tecnolog¨ªa de Massachusetts, tambi¨¦n en Boston) y el Instituto Broad, uno de los nodos del proyecto genoma, han desarrollado una nueva t¨¦cnica llamada enzimolog¨ªa gen¨®mica, y presentan sus resultados en Science.

Como todo en biolog¨ªa, las enzimas (prote¨ªnas que catalizan reacciones qu¨ªmicas) se agrupan en superfamilias, o grandes grupos de decenas de miles de enzimas relacionadas por su origen com¨²n. Tambi¨¦n suelen compartir aspectos de su mecanismo, pero solo en un sentido profundo de su l¨®gica qu¨ªmica que no revela de inmediato su funci¨®n metab¨®lica concreta, su lugar exacto en el laberinto de reacciones que conforma la cocina de cualquier c¨¦lula viva. Balskus y sus colaboradores han logrado utilizar los datos masivos del metagenoma de 378 personas, y las poderosas matem¨¢ticas de la gen¨®mica, para averiguar la funci¨®n exacta de las enzimas m¨¢s importantes. Esa es la nueva enzimolog¨ªa gen¨®mica.

Los investigadores han logrado utilizar los datos masivos del metagenoma de 378 personas, y las poderosas matem¨¢ticas de la gen¨®mica, para averiguar la funci¨®n exacta de las enzimas m¨¢s importantes

La t¨¦cnica funciona de manera similar a la construcci¨®n de un ¨¢rbol geneal¨®gico, y produce redes de similitud de secuencia (sequence similarity networks, SSN). Al igual que el ADN, las prote¨ªnas son textos o secuencias, que se pueden comparar entre s¨ª como dos frases o dos cadenas de n¨²meros. Los algoritmos de comparaci¨®n generan ¨¢rboles evolutivos, donde cada rama agrupa unas secuencias tan similares que es muy probable que tengan la misma funci¨®n. Luego hay que comprobarlo por m¨¦todos bioqu¨ªmicos convencionales, pero la enzimolog¨ªa gen¨®mica focaliza mucho el problema hasta hacerlo tratable.

Hay otra peculiaridad de las bacterias que resulta de suma utilidad. Los genes de las enzimas con funciones relacionadas, como las que catalizan sucesivas reacciones de la misma ruta metab¨®lica, est¨¢n a menudo contiguos en el genoma. Conociendo algo de una ruta metab¨®lica, esto da una pista importante sobre la funci¨®n de cualquiera de ellas.

Para explicar el hallazgo principal de los cient¨ªficos de Boston, hay que utilizar un poco de nomenclatura bioqu¨ªmica, que no es el m¨¢s atractivo de los g¨¦neros literarios. Una de las enzimas clave, hasta ahora desconocida, interviene en la ruta metab¨®lica que produce la L-prolina, un amino¨¢cido fundamental en las prote¨ªnas: la enzima se alimenta de un compuesto llamado trans-4-hidroxiprolina, lo deshidrata y lo pone en condiciones de generar la L-prolina. Balskus y sus colegas han comprobado que esa enzima es universal en los microbiomas de todas las personas analizadas.

¡°El metabolismo de la prolina¡±, escribe en un comentario Margaret Glasner, del departamento de Bioqu¨ªmica y Biof¨ªsica de la Universidad de Texas A&M, ¡°puede ser un nexo importante entre el microbioma del intestino y la salud humana, porque el metabolismo de ese amino¨¢cido se asocia en humanos con el c¨¢ncer y con las respuestas celulares al estr¨¦s¡±.

Nuestra qu¨ªmica m¨¢s fundamental

El trabajo abre perspectivas inexploradas hasta ahora. La enzima de la prolina es la m¨¢s importante caracterizada, pero es miembro de una superfamilia, muchos de cuyos miembros son tambi¨¦n ubicuos en todos los metagenomas analizados. Y la t¨¦cnica, por otra parte, puede utilizarse para descubrir enzimas en otros contextos, como los suelos contaminados y los ambientes extremos.

El microbioma humano se ha revelado en los ¨²ltimos tiempos como un colaborador necesario de nuestra qu¨ªmica m¨¢s fundamental. Sin ¨¦l, de hecho, no ser¨ªamos seres vivos aut¨®nomos. Nuestras bacterias nos ayudan a metabolizar (transformar) los componentes de la dieta que nosotros no sabemos digerir; sintetiza nutrientes y vitaminas esenciales para el funcionamiento de nuestras c¨¦lulas (las vitaminas suelen ser coenzimas, o factores que las enzimas necesitan para su funcionamiento); y gestiona compuestos cuyas combinaciones afectan a la salud. La propensi¨®n a la obesidad, por ejemplo, tiene relaci¨®n con la composici¨®n del microbioma.

El Proyecto Microbioma Humano es una iniciativa de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de Estados Unidos, la locomotora de la investigaci¨®n biom¨¦dica p¨²blica mundial. Aunque se fund¨® en 2008 con fondos (115 millones de d¨®lares) para cinco a?os, sus muestras y resultados siguen siendo una fuente de exploraci¨®n, como muestra la investigaci¨®n actual. Su objetivo es el estudio exhaustivo de las bacterias del intestino, sobre todo en relaci¨®n con las condiciones patol¨®gicas. Tambi¨¦n incluye las bacterias de la boca, la nariz, la piel y la vagina.