Mi vida con narcolepsia, el trastorno para el que a¨²n no hay cura
Poco despu¨¦s de cumplir 21 a?os, Henry Nicholls empez¨® a experimentar s¨ªntomas de narcolepsia, un trastorno agotador que le afecta desde entonces. ?Por qu¨¦ ¨¦l y otros como ¨¦l esperan todav¨ªa un remedio?
![Craig Povey, que vive con narcolepsia.](https://imagenes.elpais.com/resizer/v2/TBMVSDVZIFHUTACQJK7J636MIU.jpg?auth=ff9dc8b1f45c9b1d2349df2960fc290de644874120a232ece094f6f62b0fa5f9&width=414)
Uno de mis primeros trabajos consist¨ªa en vigilar a los leones. Hay algunas ocupaciones que no son adecuadas para alguien con narcolepsia no tratada, y probablemente esta sea una de ellas. Ten¨ªa 22 a?os, y hac¨ªa poco que hab¨ªa obtenido el grado en Zoolog¨ªa estudiando a los suricatos en el desierto del Kalahari, Sud¨¢frica. Trabaj¨¢bamos por parejas, uno de nosotros a pie, caminando con los suricatos, y el otro en el jeep, oteando el horizonte en busca de se?ales de peligro por presencia de leones. En muchas ocasiones me despert¨¦ con las marcas del volante en la frente, comprendiendo que hab¨ªa perdido de vista a los suricatos y a mi compa?ero. Esto puedo contarlo porque nadie acab¨® devorado.
No siempre he estado as¨ª. Durante mis 20 primeros a?os de vida mantuve una relaci¨®n sana con el sue?o. Poco despu¨¦s de cumplir los 21, sin embargo, empec¨¦ a experimentar s¨ªntomas de narcolepsia, un trastorno raro, aunque no tanto, del que se cree que afecta a una de cada 2.500 personas. Si algo sabe la gente de la narcolepsia es que provoca frecuentes brotes de somnolencia incontrolable. Y eso es cierto, pero el trastorno es mucho m¨¢s discapacitante, porque a menudo va acompa?ado de cataplexia (en la que una fuerte emoci¨®n causa p¨¦rdida de tono muscular y te hace caer como un mu?eco de trapo), sue?os alucinatorios, par¨¢lisis del sue?o, alucinaciones aterradoras y, parad¨®jicamente, sue?o nocturno fraccionado. No hay cura. A¨²n.
En el Kalahari, all¨¢ por 1995, yo desconoc¨ªa estos s¨ªntomas. No ten¨ªa mucha idea de cu¨¢nto afectar¨ªa a mi mente, mi cuerpo y mi esp¨ªritu una batalla interminable contra el sue?o (una batalla en la que la derrota era el resultado inevitable). Pocos m¨¦dicos de familia hab¨ªan o¨ªdo hablar del trastorno, y mucho menos conocido un paciente. Algunos neur¨®logos sab¨ªan qu¨¦ buscar, pero otros muchos, no. Ni siquiera los especialistas del sue?o sab¨ªan explicar por qu¨¦ de repente se desataba este trastorno, con una mayor frecuencia de aparici¨®n a los 15 a?os.
En 20 a?os, han cambiado muchas cosas. Ahora hay pruebas abrumadoras de que la causa m¨¢s com¨²n, con diferencia, de la narcolepsia es un ataque autoinmune en el que el sistema inmunitario del cuerpo malinterpreta una infecci¨®n de las v¨ªas respiratorias superiores y elimina por equivocaci¨®n las 30.000 neuronas que se calcula que se sit¨²an en el centro del cerebro.
La narcolepsia afecta a una de cada 2.500 personas y provoca frecuentes brotes de somnolencia incontrolable
En un ¨®rgano con m¨¢s de 100.000 millones de c¨¦lulas, esto podr¨ªa parecer poco preocupante. Pero no son c¨¦lulas ordinarias. Se encuentran en el hipot¨¢lamo, una estructura peque?a, antigua desde el punto de vista de la evoluci¨®n e incre¨ªblemente importante, que ayuda a regular muchas de las operaciones b¨¢sicas del cuerpo, como el paso diario de la vigilia al sue?o. Las c¨¦lulas en cuesti¨®n son tambi¨¦n las ¨²nicas del cerebro que expresan las orexinas (tambi¨¦n conocidas como hipocretinas). Estos dos p¨¦ptidos ¨Ccadenas cortas de amino¨¢cidos¨C relacionados eran completamente desconocidos en 1995, cuando a m¨ª me diagnosticaron la enfermedad.
La historia de su reciente descubrimiento, que comenz¨® en la d¨¦cada de 1970, es un interesante relato de casualidad y suerte, imaginaci¨®n y previsi¨®n, riesgo y rivalidad, e incluye para empezar una colonia de Dobermans pinschers narcol¨¦pticos. Podr¨ªa ser incluso la perfecta ilustraci¨®n de c¨®mo funciona la ciencia.
Pero aunque hay f¨¢rmacos que pueden ayudar a paliar el peor de los s¨ªntomas de la narcolepsia, ninguno de ellos consigue reparar el da?o cerebral subyacente. Resulta incre¨ªble que la falta de dos sustancias qu¨ªmicas provoque una constelaci¨®n de s¨ªntomas tan desconcertante. La respuesta a mis problemas parece sencilla: solo necesito reintroducir las orexinas (o algo similar) en mi cerebro. Entonces, ?por qu¨¦ sigo esperando?
Aunque hay f¨¢rmacos que ayudan a paliar el peor de los s¨ªntomas de la narcolepsia, ninguno de ellos consigue reparar el da?o cerebral subyacente
En abril de 1972, una caniche de Canad¨¢ tuvo una camada de cuatro cachorros. Enseguida hubo familias dispuestas a adoptar a los graciosos perritos, pero uno de ellos, una hembra de color gris plateado llamada Monique, desarroll¨® pronto lo que sus propietarios describ¨ªan como ¡°ataques de ca¨ªda¡± cuando intentaba jugar. No se parec¨ªan al sue?o; eran principalmente par¨¢lisis parciales: se le debilitaban las patas traseras, se le ca¨ªa el trasero al suelo y los ojos se le quedaban quietos y vidriosos. En otras ocasiones, cuando com¨ªa, Monique sufr¨ªa un ataque agudo.
Cuando los veterinarios de la Universidad de Saskatchewan observaron a Monique, sospecharon que sufr¨ªa brotes de cataplexia, y en consecuencia pensaron que pod¨ªa tratarse de un caso de narcolepsia acompa?ada de cataplexia. Por pura suerte, el diagn¨®stico de Monique coincidi¨® con la llegada de una peculiar circular de William Dement, especialista en sue?o de la Universidad de Stanford, California. Buscaba perros catal¨¦pticos. Los veterinarios de Saskatchewan le respondieron de inmediato. Tras convencer a los propietarios de Monique de que cediesen su animalito, todo lo que faltaba era ver c¨®mo pod¨ªan trasladarla a California.
Me reun¨ª con Dement, que ahora tiene 89 a?os, para preguntarle qu¨¦ recuerda de esos primeros momentos. Se jubil¨® hace varios a?os, pero sigue viviendo en un barrio lleno de ¨¢rboles cerca de la universidad de Stanford. Su despacho es una estructura grande, como un cobertizo, adosado a la casa principal y no muy diferente de una caba?a de exploradores.
Las paredes est¨¢n forradas de madera y cubiertas de p¨®steres enmarcados, fotograf¨ªas y m¨²ltiples recuerdos de una insigne trayectoria en medicina del sue?o. El escritorio de Dement es una imagen del caos organizado. En medio de todo ello hay una pistola de agua. Le pregunto por qu¨¦. ¡°Es para cuando los alumnos se quedan dormidos en clase¡±, explica, en referencia a una clase incre¨ªblemente popular sobre el sue?o y los sue?os que ¨¦l mismo inici¨® a comienzos de la d¨¦cada de 1970.
![Miles Bryant tambi¨¦n sufre este trastorno.](https://imagenes.elpais.com/resizer/v2/AUDUYLQOT2ZEV2UND7P573KGWA.jpg?auth=c89913e0f26a8f1b276503f4655e64d077faf47695067737fa1d5f953c421d94&width=414)
En 1973, Dement contact¨® con Western Airlines para ver si pod¨ªan trasladar a Monique de Saskatchewan a San Francisco. Ten¨ªan una estricta pol¨ªtica de ¡°no admisi¨®n de perros enfermos¡±. ¡°No es una perra enferma. Es una perra con una anomal¨ªa cerebral¡±, les dijo. ¡°Es un modelo animal para una enfermedad importante¡±. Al final, con cierta presi¨®n pol¨ªtica, consigui¨® convencer a la aerol¨ªnea de que le ayudase. Una vez en San Francisco, Monique se convirti¨® pronto en una especie de celebridad.
¡°Monique tiene muchas probabilidades de desplomarse cuando come algo que le gusta especialmente, o cualdo huele una nueva flor en el campo, o cuando corretea¡±, comentaba el compa?ero de Dement, Merrill Mitler, a Associated Press para un art¨ªculo que se public¨® en docenas de peri¨®dicos estadounidenses. ¡°Esperamos descubrir con exactitud en qu¨¦ parte del cerebro se encuentra la disfunci¨®n que provoca la narcolepsia¡±, les hab¨ªa dicho Mitler a los peri¨®dicos poco despu¨¦s de la llegada de Monique a Stanford. ¡°Podr¨ªa ser el primer paso hacia el desarrollo de un remedio¡±.
El hecho de que la narcolepsia pareciese m¨¢s com¨²n en algunas razas de perros indicaba que la dolencia pod¨ªa tener una base gen¨¦tica
Mitler es en la actualidad perito forense en Washington DC, especializado en litigios derivados de accidentes relacionados con la fatiga. Le pregunto si la historia del descubrimiento de la narcolepsia es tan buena como parece. ¡°En una palabra, s¨ª¡±, responde. ¡°En la d¨¦cada de 1970 no sab¨ªamos qu¨¦ nos faltaba por conocer de la narcolepsia¡±. Simplemente no hab¨ªa forma de prever lo productiva que resultar¨ªa la investigaci¨®n con Monique y otros perros. En esa fase, reconoce, el plan era simplemente usar los animales para hacerles autopsias y ver si hab¨ªa cambios f¨ªsicos evidentes en el cerebro.
La noticia empez¨® a difundirse y pronto Dement y Mitler estaban cuidando a Monique y a varios perros narcol¨¦pticos m¨¢s, entre ellos un cruce de chihuahua y terrier, un grif¨®n Korthals, un malamute, y varios perdigueros de labrador y dobermans pinschers. El hecho de que la narcolepsia pareciese m¨¢s com¨²n en algunas razas indicaba que la dolencia pod¨ªa tener una base gen¨¦tica. Entonces se produjo el gran avance: una camada de siete cachorros de doberman, todos ellos con narcolepsia y cataplexia. ¡°A las 24 horas o menos vimos c¨®mo se desplomaban del primero al ¨²ltimo de la camada¡±, dice Mitler. ¡°Est¨¢bamos juntos un buen grupo de Stanford, todos echados en el suelo mir¨¢ndolos¡±.
Result¨® que en labradores y dobermans el trastorno es hereditario. Dement tom¨® la decisi¨®n de centrarse en los dobermans y, a finales de la d¨¦cada de 1970, era el orgulloso custodio de una gran colonia y hab¨ªa establecido que la narcolepsia en esta raza estaba causada por la transmisi¨®n de un ¨²nico gen recesivo. En la d¨¦cada de 1980, los m¨¦todos de an¨¢lisis gen¨¦tico hab¨ªan avanzado lo suficiente como para plantearse el buscar el gen defectuoso en el caso de los dobermans.
Nunca logro reconstruir la combinaci¨®n de factores que condujo a la aparici¨®n de mi propia narcolepsia, pero el escenario se estableci¨® en el momento de mi concepci¨®n, en 1972, aproximadamente en la ¨¦poca en que Monique naci¨® en Saskatchewan. Mi yo unicelular hered¨® una versi¨®n determinada de un gen (conocido como HLA-DQB1*0602) que forma parte de un conjunto que ayuda al sistema inmunitario a distinguir amigos de enemigos. El HLA-DQB1*0602 es muy com¨²n ¨Caproximadamente la cuarta parte de los europeos son portadores de una copia¨C pero desempe?a una funci¨®n clave en muchos casos de narcolepsia, y est¨¢ presente en el 98% de los pacientes con narcolepsia y cataplexia.
Adem¨¢s de esta base gen¨¦tica, quiz¨¢ pueda influir tambi¨¦n la ¨¦poca del a?o. Los narcol¨¦pticos tienen una probabilidad ligera pero significativamente mayor de nacer en marzo (como yo). Este denominado ¡°efecto nacimiento¡± se observa en otros trastornos autoinmunes y probablemente se explica por la infecci¨®n variable con las estaciones en un momento determinado del desarrollo. En el caso de la narcolepsia, parece que los que nacemos en marzo somos un poquit¨ªn m¨¢s vulnerables que otros.
Aunque es posible que tambi¨¦n influyesen otras infecciones de mi ni?ez, las fluctuaciones hormonales y el estr¨¦s emocional, fue a finales de 1993 cuando probablemente me encontr¨¦ con un pat¨®geno clave, quiz¨¢ un virus de la gripe o un estreptococo. Fue eso lo que me llev¨® a un punto de inflexi¨®n autoinmune que provoc¨® un r¨¢pido desmantelamiento de mi sistema orexin¨¦rgico. En resumen, en la mayor¨ªa de los casos, la narcolepsia probablemente sea resultado de una desafortunada combinaci¨®n de acontecimientos que crea la tormenta inmunol¨®gica perfecta.
Aproximadamente por entonces, el proyecto Doberman de Stanford estaba a punto de revelar la base gen¨¦tica de la narcolepsia en esta camada. El hombre encargado de buscar la mutaci¨®n responsable fue Emmanuel Mignot, que posteriormente sucedi¨® a Dement como director del Centro de Ciencias y Medicina del Sue?o de Stanford. Nos reunimos en su despacho de la universidad, acompa?ados por Watson, un chihuahua narcol¨¦ptico que adopt¨® hace unos a?os. ¡°Es una raza muy tonta¡±, me dice, baj¨¢ndole las orejas a Waton para impedir que se le quemen, y dej¨¢ndolo despu¨¦s en el suelo. ¡°Yo nunca la habr¨ªa escogido¡±.
Al principio Watson desconf¨ªa de m¨ª, mantiene las distancias y me gru?e. Cuando me pongo a su altura, ladra y se lanza hacia m¨ª, y despu¨¦s de aleja, fingiendo ser m¨¢s fiero de lo que es en realidad. Puedo empatizar con ¨¦l, a pesar del abismo que separa su especie de la m¨ªa. S¨¦ lo que es estar demasiado so?oliento durante el d¨ªa. Conozco la cataplexia, lo que se siente cuando las emociones cortan un circuito neurol¨®gico del tronco cerebral y causan un colapso muscular (como ocurre en la fase de movimiento r¨¢pido de ojos, REM, cuando se producen la mayor¨ªa de los sue?os). Me pregunto si Watson sufre el terror total de la par¨¢lisis del sue?o y las alucinaciones sobrenaturales que a menudo la acompa?an.
Criar dobermans narcol¨¦pticos es m¨¢s dif¨ªcil de lo que parece, porque los afectados tienden a desplomarse en medio del coito
Mientras me devuelve la mirada, los p¨¢rpados se le cierran y se le abren con un embotamiento que reconozco. Se gira, se mete con cuidado en su cesta y se acurruca durante el resto de la entrevista.
En la d¨¦cada de 1980, la idea de localizar el gen de la narcolepsia canina era desmesuradamente ambiciosa. Criar dobermans narcol¨¦pticos es m¨¢s dif¨ªcil de lo que parece, porque los afectados tienden a desplomarse en medio del coito, temporalmente paralizados por un estremecimiento catapl¨¦ctico (la denominada ¡°organolepsia¡±, que puede ocurrir tambi¨¦n en humanos). Dejando a un lado esta dificultad, estaba tambi¨¦n la tarea de localizar un gen cuya secuencia se desconoc¨ªa, en un genoma que era, por aquel entonces, territorio ignoto. ¡°Me dec¨ªan que estaba loco¡±, cuenta Mignot. En cierto sentido, ten¨ªan raz¨®n, porque le llev¨® m¨¢s de una d¨¦cada, centenares de perros y m¨¢s de 1 mill¨®n de d¨®lares. Y estuvo a punto de no ser el primero.
En enero de 1998, tras m¨¢s de una d¨¦cada de minucioso cartografiado, y cuando el equipo de Mignot se estaba aproximando al gen, un joven neurocient¨ªfico llamado Luis de Lecea, trabajador del Instituto de Investigaci¨®n Scripps de San Diego, y sus compa?eros publicaron un art¨ªculo en el que describ¨ªan dos nuevos p¨¦ptidos cerebrales. Los llamaron ¡°hipocretinas¡±: elisi¨®n de hipot¨¢lamo (el lugar donde los hallaron) y secretina (una hormona intestinal de estructura similar). Parec¨ªan ser mensajeros qu¨ªmicos que actuaban exclusivamente dentro del cerebro.
Las hipocretinas son neurotransmisores importantes para modular el sue?o y abre el camino a nuevos enfoques terap¨¦uticos para los pacientes narcol¨¦pticos
Pocas semanas despu¨¦s, Masashi Yanagisawa y su equipo de la Universidad de Texas describieron por separado exactamente los mismos p¨¦ptidos, aunque los llamaron ¡°orexinas¡± y a?adieron la estructura de sus receptores. Consideraban que la interacci¨®n de esas prote¨ªnas con sus receptores podr¨ªa estar relacionada con la regulaci¨®n de la conducta alimenticia. ¡°Ni siquiera pensamos en el sue?o¡±, admite Yanagisawa, ahora director del Instituto Internacional de Medicina Integral del Sue?o en la Universidad de Tsukuba, Jap¨®n.
En Stanford, Mignot oy¨® hablar de los dos art¨ªculos, pero no hab¨ªa raz¨®n alguna para imaginar que esta nueva trayectoria tuviese nada que ver con la narcolepsia o con el sue?o. Sin embargo, en la primavera de 1999, ¨¦l y su equipo hab¨ªan descubierto dos genes en los que pod¨ªa situarse la mutaci¨®n recesiva. Uno se expresaba en el prepucio. ¡°No parec¨ªa un candidato para la narcolepsia¡±, se?ala Mignot. De forma que la apuesta estaba en el otro gen, que codificaba uno de los dos receptores de orexina. Cuando nos llegaron noticias de que Yanagisawa hab¨ªa dise?ado ratones carentes de orexinas que dorm¨ªan de una forma caracter¨ªstica de la narcolepsia, empez¨® la carrera.
Al cabo de pocas semanas, Mignot y su equipo hab¨ªan enviado a la revista Cell un art¨ªculo que revelaba un defecto en el gen que codifica uno de los receptores de orexina. ¡°Este resultado determina que las hipocretinas [orexinas] son neurotransmisores importantes para modular el sue?o y abre el camino a nuevos enfoques terap¨¦uticos para los pacientes narcol¨¦pticos¡±, escrib¨ªan. Kahlua ¨Cuno de los perros de la camada de Dobermans, todos con nombres de bebidas alcoh¨®licas¨C aparec¨ªa despatarrado en la portada de la edici¨®n. Yanagisawa y sus colaboradores a?adieron sus pruebas experimentales a la mezcla solo dos semanas despu¨¦s, tambi¨¦n en Cell.
En circunstancias normales, un mensajero qu¨ªmico y su receptor funcionan como una llave y su cerradura. Una llave (el mensajero) encaja en una cerradura (su receptor) para abrir una puerta (causar un cambio dentro de la c¨¦lula deseada). En el caso de los dobermans de Mignot, una mutaci¨®n masiva hab¨ªa destruido de hecho el receptor de la orexina, volvi¨¦ndola in¨²til.
Las orexinas act¨²an de manera m¨¢s parecida a las hormonas, trabajando en lugares m¨¢s alejados del cerebro
Tanto si es la cerradura la que no funciona, como en este caso, como si son las llaves las que faltan, como en el de los ratones de Yanagisawa, el resultado es el mismo. La puerta no se abre. El sistema orexin¨¦rgico se rompe. En la narcolepsia humana, hay muchas formas de romper el sistema orexin¨¦rgico. En ocasiones, un tumor cerebral o un traumatismo craneal basta para provocar el da?o. En la mayor¨ªa de los casos, sin embargo, la narcolepsia est¨¢ causada por la serie de desafortunados acontecimientos que antes hemos descrito en l¨ªneas generales.
Las neuronas orexin¨¦rgicas son cosa seria, y no solo para quienes como yo las han perdido. Presentes en las clases principales de vertebrados, deben de hacer algo verdaderamente importante. Cuando de Lecea describi¨® por primera vez las orexinas, en 1998, andaba por los 25 a?os y acababa de trasladarse de Barcelona a San Diego. En 2006 se mud¨® de all¨ª a Sanford, para estar m¨¢s cerca de la acci¨®n en el terreno del sue?o. ¡°Sinceramente, cre¨ªa que a estas alturas entender¨ªamos el tema mucho mejor de lo que hemos llegado a entenderlo¡±, reconoce.
Pero hemos descubierto muchas cosas, en especial gracias a la optogen¨¦tica, una t¨¦cnica que de Lecea ayud¨® a crear. Desplegando un virus, un promotor y un gen hallado en algas verdeazuladas, es posible hacer que una determinada poblaci¨®n de neuronas se vuelva sensible a la luz.
Para ilustrar esta maravilla, de Lecea me muestra un video en su port¨¢til. En una jaula se ve un rat¨®n dise?ado para que sus neuronas orexin¨¦rgicas se activen en respuesta a la luz. Tiene instalado un fino cable de fibra ¨®ptica en el cerebro. ¡°El rat¨®n est¨¢ dormido¡±, explica; las ondas de actividad el¨¦ctrica caracter¨ªstas del sue?o profundo se mueven en un video en la parte superior de la pantalla. El cable ¨®ptico cobra vida, un pulso de luz azulada destella exactamente durante diez segundos. Las neuronas orexin¨¦rgicas sensibles a la luz liberan sus neurop¨¦ptidos y, de repente, el rat¨®n se despierta. Cuando la luz se apaga, se duerme con la misma rapidez con la que se ha despertado.
![Lucy Tonge, durante uno de sus brotes.](https://imagenes.elpais.com/resizer/v2/4PZN3AYEOSCIERUSYMADTLDWMA.jpg?auth=b2dba28e79a3f12fd108e5000c3087d277f6da72c2ff8f0fdbb5112ae5c944e3&width=414)
Pocas ilustraciones del poder de las orexinas puede haber m¨¢s asombrosas que esta. De manera completamente inesperada, siento llenarse mis lacrimales y durante una fracci¨®n de segundo casi envidio al rat¨®n.
Mediante t¨¦cnicas de optogen¨¦tica y de otro tipo, de Lecea ha logrado demostrar que las orexinas afectan potentemente a muchas redes neurol¨®gicas importantes. En algunos entornos, act¨²an como neurotransmisores, cruzando vac¨ªos en las neuronas para activar las neuronas elegidas, que liberan una sustancia llamada norepinefrina por toda la corteza cerebral.
En otras situaciones, las orexinas act¨²an de manera m¨¢s parecida a las hormonas, trabajando en lugares m¨¢s alejados del cerebro. As¨ª es como influyen en otras sustancias qu¨ªmicas cerebrales, como la dopamina (esencial para la elaboraci¨®n de la recompensa, el planeamiento y la motivaci¨®n), la serotonina (fuertemente relacionada con el estado de ¨¢nimo e involucrada en la depresi¨®n) y la histamina (una importante se?al de alerta).
¡°En la mayor¨ªa de las redes neuronales hay m¨²ltiples capas de seguridad paralelas¡±, explica de Lecea, de modo que si algo no funciona adecuadamente, otros sistemas pueden solucionar el fallo. En el caso de las orexinas, sin embargo, parece que hay muy poco o ning¨²n apoyo. De modo que la manipulaci¨®n de este sistema produce el tipo de respuesta n¨ªtida con la que los cient¨ªficos podemos trabajar. ¡°Es un modelo magn¨ªfico para entender las redes neuronales m¨¢s en general¡±, dice.
La p¨¦rdida de tan solo unas cuantas decenas de miles de c¨¦lulas puede causar un trastorno discapacitador y multisintom¨¢tico como la narcolepsia
Lo que sabemos de las orexinas permite explicar tambi¨¦n por qu¨¦ la p¨¦rdida de tan solo unas cuantas decenas de miles de c¨¦lulas puede causar un trastorno discapacitador y multisintom¨¢tico como la narcolepsia, algo que influye en la vigilia y el sue?o, la temperatura corporal, el metabolismo, la alimentaci¨®n, la motivaci¨®n y el estado de ¨¢nimo. Estas prote¨ªnas nos ofrecen un conocimiento privilegiado de c¨®mo hace el cerebro lo que hace.
Todo esto hace que la historia de la orexina suene como la t¨ªpica historia de descubrimiento cient¨ªfico como el de la doble h¨¦lice, la ilustraci¨®n perfecta de c¨®mo funciona la ciencia. Hay un enigma subyacente (la narcolepsia), un relato original (Monique), previsi¨®n (Dement), ambici¨®n (Mignot), avances tecnol¨®gicos (gen¨¦tica), un animal fotog¨¦nico (los dobermans), una carrera (con Yanisawa), parece ciencia (optogen¨¦tica) y hay un prop¨®sito todav¨ªa m¨¢s elevado (el sue?o y el cerebro).
Son elementos como estos los que pueden transformar los acontecimientos cient¨ªficos cotidianos en un atractivo relato cultural, afirma Stephen Casper, historiador de la neurolog¨ªa en la Universidad Clarkson, Nueva York. ¡°Tiene todos los ingredientes de algo que en mi opini¨®n los fisi¨®logos y los neur¨®logos de la primera parte del siglo xx buscaban y esperaban encontrar, algo que reuniera herencia, bioqu¨ªmica, biof¨ªsica, neurolog¨ªa y psicolog¨ªa¡±.
Pero hay un patr¨®n de la investigaci¨®n biom¨¦dica en el que los trastornos raros abren prometedoras v¨ªas de investigaci¨®n que nunca acaban de ayudar a los propios pacientes, a?ade Casper. Al relato en torno a la narcolepsia le falta algo, a?ade: ¡°Una buena historia deber¨ªa tener un claro final feliz¡±.
Seguimos esperando ese final feliz. Aunque tuviese en mis manos un vial de orexina-A u orexina-B, ?c¨®mo iba a introducirlas en mi cerebro? Si se ingirieran en soluci¨®n, las enzimas intestinales las destruir¨ªan, descomponiendo los amino¨¢cidos como cuentas de un collar. Inyectadas por v¨ªa intramuscular o intravenosa, no podr¨ªa penetrar la barrera hematoencef¨¢lica una parte suficiente de ellas. Se han realizado experimentos de administraci¨®n por v¨ªa nasal, con la idea de que inhalar orexinas podr¨ªa ser una forma de introducirlas en el hipot¨¢lamo a trav¨¦s del nervio olfatorio, pero se ha invertido relativamente poco en este m¨¦todo.
Esto no significa que la industria farmac¨¦utica haya pasado por alto el descubrimiento de la v¨ªa orexin¨¦rgica. Ni mucho menos. Solo 15 a?os despu¨¦s de que Mignot y sus colaboradores publicasen en Cell el art¨ªculo que relacionaba la orexina con la narcolepsia, Merck hab¨ªa recibido la aprobaci¨®n de la FDA, el organismo estadounidense que regula los alimentos y los medicamentos, para el suvorexant (o Belsomra, su nombre comercial), una peque?a mol¨¦cula capaz de atravesar la barrera hematoencef¨¢lica y bloquear los receptores de orexina.
Un f¨¢rmaco que provoca somnolencia no era la aplicaci¨®n que la mayor parte de los aquejados de narcolepsia esperaban. Al impedir que las orexinas se unan a sus receptores, el Belsomra crea de hecho un caso de narcolepsia aguda, pero la niebla, se supone, habr¨¢ empezado a levantarse por la ma?ana.
Los somn¨ªferos empleados habitualmente para tratar el insomnio funcionan en general deprimiendo todo el sistema nervioso central, explica Paul Coleman, qu¨ªmico farmac¨¦utico que trabaja en los laboratorios de Merck en West Point, Filadelfia, y que fue uno de los principales creadores del Belsomra. ¡°Lo interesante del Belsomra es que es muy selectivo en el bloqueo de la vigilia, de modo que no afecta a los sistemas que controlan el equilibrio, la memoria y el sistema cognitivo¡±, afirma.
Los somn¨ªferos empleados habitualmente para tratar el insomnio funcionan en general deprimiendo todo el sistema nervioso central
A lo largo de su vida profesional, Coleman ha desarrollado f¨¢rmacos para tratar diferentes infecciones, enfermedades y trastornos, pero el sistema de orexina es el m¨¢s sobresaliente. ¡°La narcolepsia nos ha dado un hilo del que podemos tirar para conocer muchos aspectos de los sistemas que rigen la vigilia y el sue?o¡±, asegura.
¡°La vigilia es un proceso fundamental para todos, tanto si se trata de una persona sana como de un paciente que padece narcolepsia o insomnio. Es lo m¨¢s interesante en que he tenido oportunidad de trabajar¡±. Las aplicaciones del Belsomra pueden ser todav¨ªa m¨¢s amplias, y se han propuesto ensayos cl¨ªnicos para investigar su potencial para ayudar a los trabajadores a turnos a dormir en las horas diurnas, mejorar el sue?o en los pacientes de Alzheimer, ayudar a quienes padecen estr¨¦s postraum¨¢tico, combatir la drogadicci¨®n y aliviar el trastorno de p¨¢nico en humanos.
Me encanta ver esos avances, pero los millones de personas que sufrimos narcolepsia seguimos esperando un f¨¢rmaco que pueda funcionar en el cerebro y activar el sistema orexin¨¦rgico, en lugar de silenciarlo.
Este es uno de los proyectos que desde hace tiempo tiene en sus manos Masahi Yanagisawa, que hace 20 a?os particip¨® en la carrera para relacionar las orexinas con la narcolepsia. Pero dise?ar y sintetizar un compuesto que atraviese intacto el intestino, que tenga lo necesario para pasar de la sangre al cerebro, y que alcance la configuraci¨®n perfecta para activar uno o los dos receptores de orexina es ¡°un reto muy, muy grande¡±, asegura, ¡°significativamente¡± mayor que encontrar un compuesto que interfiera con el receptor, como hace el Belsomra.
A principios de a?o, Yanagisawa y sus colaboradores publicaron datos sobre el compuesto de este tipo m¨¢s potente hasta la fecha, una peque?a mol¨¦cula llamada YNT-185. Las inyecciones de esta mol¨¦cula en ratones narcol¨¦pticos mejoran significativamente su vigilia y su cataplexia, y reducen la abundancia de fases REM, las fases en las que m¨¢s se sue?a (una de las caracter¨ªsticas de la narcolepsia). Esto, dice Yanagisawa, es una ¡°demostraci¨®n del concepto¡±. Aunque la afinidad de la YNT-185 (la fuerza con la que se une al receptor de orexina) no es suficientemente grande como para obtener permiso para realizar ensayos cl¨ªnicos, el equipo de Yanagisawa ha encontrado ya otros posibles candidatos. ¡°El mejor es casi 1.000 veces m¨¢s potente que la YNT-185¡±, afirma.
Aunque los s¨ªntomas de la narcolepsia pueden variar enormemente de una persona a otra, la patolog¨ªa subyacente ¨Causencia de orexinas¨C es la misma. ¡°Si este compuesto funciona, servir¨¢ para todos esos pacientes¡±, asegura. ¡°En ese sentido, es un ensayo cl¨ªnico relativamente sencillo en comparaci¨®n con otros muchos trastornos¡±.
Una v¨ªa todav¨ªa m¨¢s futurista es la de las c¨¦lulas madre. Sergiu Pa?ca tiene el despacho junto al de Emmanuel Mignot en Stanford y, en 2015, ¨¦l y sus colaboradores desarrollaron una forma de tomar c¨¦lulas madre pluripotenciales inducidas (obtenidas de c¨¦lulas epiteliales) y darles una nueva vida en forma de c¨¦lulas cerebrales. ¡°Se puede utilizar este sistema para derivar varias regiones cerebrales y, como con un Lego, reunirlas para que formen circuitos en una placa¡±, se?ala.
Recientemente, su laboratorio ha desarrollado m¨¦todos para hacer algo similar en personas con narcolepsia, empezando con una c¨¦lula cut¨¢nea y acabando con una neurona orexin¨¦rgica completamente funcional. En teor¨ªa, deber¨ªa ser posible transplantarla en el cerebro de personas narcol¨¦pticas y restaurar parte de la funci¨®n. Esto, sin embargo, no es algo que deba tomarse a la ligera. Para empezar, no es probable que las c¨¦lulas en s¨ª sean exactamente iguales que las c¨¦lulas orexin¨¦rgicas, insertar una aguja en el cerebro no es un ejercicio libre de riesgos, y siempre est¨¢ la posibilidad de que el sistema inmunitario efect¨²e otro ataque contra las c¨¦lulas trasplantadas.
De modo que, ?tendr¨¢ alguna vez el cuento de las orexinas un final feliz? El traslado de la investigaci¨®n b¨¢sica a la pr¨¢ctica cl¨ªnica es notablemente dif¨ªcil y caro, apunta Casper. (El coste del mejor tratamiento actual contra la narcolepsia ¨Coxibato de sodio o Xyrem¨C es tal que no siempre est¨¢ disponible para adultos en Inglaterra, a pesar de que podr¨ªa transformar la vida de muchas personas).
El coste del mejor tratamiento actual contra la narcolepsia ¨Coxibato de sodio o Xyrem¨C es tal que no siempre est¨¢ disponible para adultos en Inglaterra
Hay una percepci¨®n extendida de que la narcolepsia es un trastorno raro con un mercado peque?o, de modo que ser¨ªa improbable que la investigaci¨®n y el desarrollo farmac¨¦uticos en este campo cosechasen una significativa rentabilidad. Este argumento no tiene en cuenta la probabibilidad de que la narcolepsia no est¨¦ diagnosticada en muchas personas, y que alguien que desarrolle narcolepsia en la adolescencia y viva hasta superar los 80 a?os necesitar¨¢ unas 25.000 dosis a lo largo de su vida.
Quiz¨¢ sea m¨¢s convincente el hecho de que la funci¨®n oganizadora que las orexinas desempe?an en el cerebro da a entender que el mercado de dicho f¨¢rmaco podr¨ªa ir mucho m¨¢s all¨¢ de la narcolepsia. Algo que activase las orexinas ser¨ªa ¨²til para cualquier afecci¨®n en la que la excesiva somnolencia diurna sea un problema, por no mencionar las m¨²ltiples situaciones en las que tal vez influyan los bajos niveles de estos mensajeros, como la obesidad, la depresi¨®n, el trastorno de estr¨¦s postraum¨¢tico y la demencia.
Hay, creo, otra raz¨®n por la que esta historia no ha concluido a¨²n. Durante demasiado tiempo, el sue?o ha estado infravalorado y se le ha considerado una inc¨®moda distracci¨®n de la vigilia. Con este punto de vista, la investigaci¨®n en neurociencia del sue?o no parece muy prioritaria. Nada m¨¢s lejos de la verdad. Ahora disponemos de pruebas abundantes de que dormir mal puede tener consecuencias devastadoras para la salud f¨ªsica, mental y psicol¨®gica. El sue?o no es algo secundario. Es fundamental, una grave cuesti¨®n de salud p¨²blica. Invertir en investigaci¨®n del sue?o no afecta solo a unos cuantos pacientes con trastornos demostrables. Nos afecta a todos.
Henry Nicholls estudi¨® zoolog¨ªa en Cambridge y pas¨® un a?o viviendo con suricatos en el Kalahari antes de reunir una de las mayores colecciones de ayaculados aviarios para su tesis doctoral. Despu¨¦s decidi¨® que era momento de dar un giro a su trayectoria profesional, y en 2003 se convirti¨® en periodista cient¨ªfico, especializ¨¢ndose en evoluci¨®n, conservaci¨®n e historia de la ciencia. Ha escrito cuatro libros: 'Lonesome George', 'The Way of the Panda', 'The Galapagos' y 'Sleepyhead'. Vive en Londres con su mujer y sus dos hijos.
Profile Books publicar¨¢ en marzo de 2018 un libro de Henry titulado 'Sleepyhead: Neuroscience, narcolepsy and the search for a good night' [Cabeza somnolienta: la neurociencia, la narcolepsia y la b¨²squeda de una buena noche].
Este art¨ªculo apareci¨® primero en Mosaic y se publica aqu¨ª gracias a una licencia Creative Commons.
Traducci¨®n de News Clips.
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