Una nueva t¨¦cnica edita el genoma sin tocar los genes

La investigaci¨®n b¨¢sica en edici¨®n gen¨®mica avanza con paso firme hacia su aplicaci¨®n cl¨ªnica. En un espectacular avance, los cient¨ªficos han creado un nuevo sistema de edici¨®n gen¨®mica, basado en el rabioso CRISPR, que parad¨®jicamente no corrige los genes en s¨ª mismos, sino otras cosas que se les pegan encima para regularlos (control epigen¨¦tico). Este enfoque elimina los principales problemas asociados a CRISPR, y ya ha logrado aliviar en ratones la diabetes, la distrofia muscular y una enfermedad renal. Los ensayos cl¨ªnicos, sin embargo, tienen que esperar a¨²n.

¡°Lidiamos aqu¨ª con uno de los mayores problemas a la hora de llevar CRISPR a la pr¨¢ctica cl¨ªnica¡±, explica el jefe del trabajo, Juan Carlos Izpis¨²a, del Instituto Salk de California. ¡°El problema es que CRISPR corta el ADN y, por tanto, puede producir efectos indeseados; en esta investigaci¨®n utilizamos una versi¨®n inerte de la t¨¦cnica, que no corta el ADN, y la combinamos con prote¨ªnas distintas que pueden regular epigen¨¦ticamente los genes¡±.

El cient¨ªfico del Salk publica el estudio en?Cell, la revista de referencia en biolog¨ªa molecular, junto a la Universidad de California en San Diego, y con sus colaboradores espa?oles habituales: la Universidad Cat¨®lica de Murcia en Guadalupe, la Fundaci¨®n Pedro Guill¨¦n y el nefr¨®logo Josep Mar¨ªa Campistol, del Hospital Clinic de Barcelona.

El gran poder del sistema CRISPR se funda en su capacidad para encontrar cualquier aguja en el pajar del genoma, que en el caso humano tiene 3.000 millones de letras

El t¨¦rmino epigen¨¦tica sigue siendo un neologismo disuasorio para el lector general, pero conviene irse acostumbrando a ¨¦l, porque designa un concepto de importancia creciente en biomedicina. Los genes son ristras de?letras (bases, en la jerga) como gatacca¡­ Una mutaci¨®n consiste en cambiar ese texto (como gatacca ¡ú gacacca). El control epigen¨¦tico, sin embargo, no modifica la secuencia de ADN, sino que la regula mediante otras cosas que se le pegan encima (de ah¨ª el t¨¦rmino epigen¨¦tica, literalmente ¡°encima de los genes¡±). Esas cosas son unas prote¨ªnas llamadas histonas y algunos de los radicales m¨¢s simples de la qu¨ªmica org¨¢nica, como el metilo (¨CCH3).

El gran poder del sistema CRISPR se funda en su capacidad para encontrar cualquier aguja (gatacca) en el pajar del genoma, que en el caso humano tiene 3.000 millones de letras. La clave est¨¢ en la complementariedad de las letras (a siempre con t, c siempre con g), que convierte las secuencias complementarias en las dos mitades de un velcro. Este sistema se ha usado hasta ahora en combinaci¨®n con una enzima que corta el ADN (Cas9), y as¨ª permite sustituir el texto err¨®neo por otro corregido. Izpis¨²a y sus colegas han eliminado de Cas9 la actividad de cortar el ADN, y la han sustituido por otros fragmentos enzim¨¢ticos que atraen a los mecanismos epigen¨¦ticos: as¨ª activan o inactivan los genes sin necesidad de alterar su texto.

¡°Usamos como primera prueba de concepto la utilidad que podr¨ªa tener para aliviar un s¨ªndrome agudo del ri?¨®n, la distrofia muscular y el tratamiento de la diabetes¡±, explica Izpis¨²a. ¡°Tenemos en marcha varios estudios para otras enfermedades de este abordaje, y quiz¨¢s la m¨¢s relevante ser¨¢ contra el envejecimiento¡±. El envejecimiento no es una enfermedad, pero s¨ª la madre de todas ellas. Esta es la primera vez que se demuestra la aplicaci¨®n de esta tecnolog¨ªa en un animal vivo. Un gran salto adelante.

Los cient¨ªficos han utilizado ratones modelo, que est¨¢n alterados gen¨¦ticamente para convertirse en prototipos de las enfermedades humanas. Uno de ellos padece diabetes de tipo I, el tipo autoinmune de esta enfermedad, es decir, debido a que los anticuerpos del paciente atacan a sus propias c¨¦lulas pancre¨¢ticas. Los otros dos son modelos de distrofia muscular humana (otra dolencia hereditaria) y de da?o renal, que se puede deber a una variedad de factores.

En los tres casos, han usado su sistema de edici¨®n epigen¨¦tica para estimular la actividad de alg¨²n gen natural que, por estudios anteriores, se sabe que puede revertir los s¨ªntomas de cada enfermedad. En el caso del da?o renal, la intervenci¨®n epigen¨¦tica mejor¨® la funci¨®n de los ri?ones del rat¨®n modelo. Con la diabetes de tipo I, gener¨® nuevas c¨¦lulas pancre¨¢ticas productoras de insulina, y en consecuencia redujo los niveles de az¨²car en sangre. Y con la distrofia muscular, mejor¨® la motricidad de los ratones afectados.