Medicamentos probados en blancos que no sirven para negros

El efavirenz es un antirretroviral de uso com¨²n que ha contribuido a salvar millones de vidas en ?frica subsahariana. Y ha provocado, por el camino, graves cuadros psiqui¨¢tricos: depresi¨®n, paranoia, ideaciones suicidas... Hoy se sabe que los africanos negros son gen¨¦ticamente m¨¢s propensos a sufrir estos efectos adversos. Son complicaciones que tambi¨¦n se dan entre enfermos de sida con origen europeo o asi¨¢tico, aunque en mucha menor medida.

La explicaci¨®n proviene de cierta variante africana en la encima CYP2B6, relacionada con el metabolismo del efavirenz. Esta se encuentra en la mitad de la poblaci¨®n subsahariana. Su presencia conlleva una lenta absorci¨®n y eliminaci¨®n del antirretroviral, lo que hace que aumente la toxicidad y dispare la posibilidad de da?o psiqui¨¢trico.

Para sortear el riesgo, una opci¨®n pasa por reducir la dosis. Ante una alta probabilidad de metabolismo lento, se administra menos principio activo. Otra es decantarse por antirretrovirales en teor¨ªa m¨¢s seguros como el dolutegravir. As¨ª hicieron en 2019 ¡ªsiguiendo las recomendaciones de la Organizaci¨®n Mundial de la Salud¡ª pa¨ªses como Botsuana y Sud¨¢frica.

Nicola Mulder, profesora de biolog¨ªa computacional en la Universidad de Ciudad del Cabo (Sud¨¢frica), recurre al ejemplo del efavirenz para ilustrar cu¨¢nto importa, al ingerir medicamentos, el factor ¨¦tnico. ¡°Las diferencias gen¨¦ticas entre poblaciones pueden tener un enorme impacto en los tratamientos, suponiendo a veces problemas significativos de salud¡±, apunta. ¡°Lo que sirve para los europeos no es necesariamente lo que sirve para los africanos¡±, a?ade, m¨¢s expl¨ªcita, Ann Daly, profesora de farmacogen¨¦tica en la Universidad de Newcastle (Reino Unido).

Acu?ada por el alem¨¢n Friedrich Vogel en 1959, la farmacogen¨¦tica admite distintas definiciones. Leves sutilezas que giran en torno a una obviedad: los humanos respondemos de forma diferente al mismo f¨¢rmaco. En buena medida, por rasgos inmutables, sellos gen¨¦ticos que, incrustados como est¨¢n en nuestro ADN, nos acompa?an de por vida.

En ?frica est¨¢n entrando millones de medicamentos y no tenemos ni idea de qu¨¦ puede ocurrir. Quiz¨¢ en el futuro nos encontremos con serios problemas de salud p¨²blica

Pedro Gil, Karolinska Institutet de Estocolmo

¡°En ?frica est¨¢n entrando millones de medicamentos y no tenemos ni idea de qu¨¦ puede ocurrir. Quiz¨¢ en el futuro nos encontremos con serios problemas de salud p¨²blica¡±, alerta Pedro Gil, investigador portugu¨¦s del Karolinska Institutet de Estocolmo (Suecia). Si Occidente cuenta con advertencias a priori (sustentadas en horas de laboratorio), en ?frica empiezan a saltar alarmas a posteriori. As¨ª ha ocurrido con el efavirenz y su alta incidencia, al sur del S¨¢hara, de efectos nocivos sobre la salud mental.

Gil explica c¨®mo algunos programas contra la malaria tambi¨¦n est¨¢n cosechando los frutos de la ignorancia. Cuenta que la amodiaquina (un f¨¢rmaco profil¨¢ctico muy usado contra el paludismo estacional en el Sahel) provoca, en pa¨ªses como Mali, fuertes molestias estomacales a un 30% de los ni?os. Se sabe que la ra¨ªz del problema es, de nuevo, gen¨¦tica. El dolor de tripa hace que ¡°muchas madres dejen de dar la pastilla a sus hijos¡±, contin¨²a Gil. No solo se est¨¢ perdiendo la confianza en este medicamento, sino quiz¨¢ ante ¡°futuros tratamientos¡±, lamenta.

A nivel individual, la farmacogen¨¦tica permite vislumbrar tratamientos de precisi¨®n y adaptados a las caracter¨ªsticas del paciente. Abre la puerta a que los m¨¦dicos elijan y dosifiquen f¨¢rmacos con una ¨®ptica microsc¨®pica, sin casi margen de error.

Por el contrario, cuando se aborda desde una perspectiva ¨¦tnica, poblacional, la farmacogen¨¦tica solo aspira a concluir promedios. Da informaci¨®n valiosa sobre la respuesta probable (aunque no segura) de un paciente dependiendo de su etnicidad. Se aleja as¨ª del ideal de una medicina rigurosamente personalizada. Pero, a cambio, sostienen sus defensores, permite afinar el tiro en la distribuci¨®n de f¨¢rmacos a escala masiva. Sobre todo, cuando no resulta viable hacer un test gen¨¦tico a cada paciente.

Los pacientes con ancestr¨ªa subsahariana se enfrentan a una doble negligencia. Tienen un peso ¨ªnfimo en los ensayos cl¨ªnicos previos al lanzamiento de un nuevo f¨¢rmaco y escasean en las muestras que nutren la prol¨ªfica investigaci¨®n farmacogen¨¦tica de las ¨²ltimas d¨¦cadas. Un metaan¨¢lisis (estudio de varios estudios) desgran¨® en 2020 cientos de publicaciones sobre posibles correlaciones gen¨¦ticas en 300 f¨¢rmacos. Solo en 15 medicamentos figuraban ¡ªen las cohortes estudiadas¡ª representantes de origen africano. Casi la mitad eran descendientes de esclavos en EE UU.

Carentes de informaci¨®n contrastada, los subsaharianos toman medicinas casi a ciegas. Han de confiar en que la respuesta prevista en poblaciones cauc¨¢sicas (y, en menor medida, asi¨¢ticas) se aplique tambi¨¦n en su caso. Deben, en ¨²ltima instancia, conformarse con las recomendaciones dictadas desde los laboratorios y centros de investigaci¨®n occidentales.

Desde la Universidad de Port Harcourt, en Nigeria, la psiquiatra e investigadora Frances Adiukwu narra id¨¦nticos peligros. Afirma estar obligada a utilizar el ¡°ensayo y error¡± sobre el terreno, a pie de consulta. Subraya lo mucho que cuesta en su pa¨ªs que individuos con patolog¨ªas graves (esquizofrenia, trastorno bipolar) acudan al psiquiatra. ¡°Suelen ir antes al curandero o al pastor. Cuando al fin vienen, si estamos cambiando la dosis o el f¨¢rmaco continuamente, pierden fe en el sistema¡±, comenta.

Y las enfermedades, contin¨²a, ¡°empeoran, lo que redunda negativamente en el bienestar del paciente, que es el fin ¨²ltimo de la medicina de precisi¨®n¡±. Adiukwu plantea una hip¨®tesis para ejemplificar su argumento: ¡°Quiz¨¢ el 60% de la gente del norte de Nigeria sea metabolizadora r¨¢pida. Lo l¨®gico ser¨ªa entonces empezar los tratamientos con dosis altas¡±.

En Europa hay poca diversidad gen¨¦tica y mucho dinero; en ?frica hay poco dinero y mucha diversidad

Innocent Assimwe, investigador de la Universidad de Liverpool

El pasado a?o, Adiukwu rastre¨® la literatura cient¨ªfica sobre farmacogen¨¦tica en el campo de la psiquiatr¨ªa. Su b¨²squeda arroj¨® 2.550 resultados entre los a?os 2020 y 2022. Menos de 40 mencionaban a las poblaciones africanas. Soliviantada, contact¨® con las m¨¢ximas autoridades en la materia para intentar mitigar tama?o vac¨ªo. No obtuvo respuesta, as¨ª que envi¨® un art¨ªculo a The Lancet, la biblia de las revistas m¨¦dicas. ¡°Sent¨ª que deb¨ªa hacer algo, poner mi granito de arena¡±, asegura.

En seguridad y eficacia farmacol¨®gica, la desventaja del ?frica Subsahariana arrastra otro punto flaco: la inmensa riqueza gen¨¦tica de esta regi¨®n. ¡°Solo en un pa¨ªs como Gab¨®n hay m¨¢s diversidad que en toda la Uni¨®n Europea. Quiz¨¢ portugueses y finlandeses tengamos un aspecto muy diferente, pero farmacogen¨¦ticamente somos casi clones¡±, asevera Gil.

Innocent Assimwe, investigador en el centro de medicina personalizada de la Universidad de Liverpool, natural de Uganda, resume las causas de la desigualdad intercontinental en la exposici¨®n a f¨¢rmacos: ¡°En Europa hay poca diversidad y mucho dinero; en ?frica hay poco dinero y mucha diversidad¡±.

La conclusi¨®n se antoja obvia. Donde m¨¢s habr¨ªa que investigar las diferencias ¨¦tnicas en la respuesta a medicamentos, menos se hace. Y, sin embargo, la profunda asimetr¨ªa de medios y el status quo en la industria farmac¨¦utica mantienen, en opini¨®n de Assimwe, la inercia de un mantra con cierto regusto colonial: ¡°Si un f¨¢rmaco es seguro para los blancos, es seguro para los negros¡±.

Assimwe ha analizado a fondo el componente ¨¦tnico en los estudios sobre el warfarin, el anticoagulante m¨¢s utilizado en el mundo. Sus resultados confirman el patr¨®n de sesgo cauc¨¢sico. Las evidencias que se desprenden de las investigaciones son de utilidad para los pacientes de origen europeo. Y, hasta cierto punto, de algunas regiones de Asia. Pero no sirven demasiado para aquellos con ancestros africanos o las poblaciones ind¨ªgenas de Latinoam¨¦rica.

El equipamiento para realizar PCR sirve tambi¨¦n para hacer test gen¨¦ticos. Quiz¨¢ un muy aprovechable efecto secundario de la pandemia para genotipificar al crisol ¨¦tnico subsahariano

Gil apuesta por proyectar un s¨®lido rayo de luz ante tanta oscuridad. Pasar¨ªa por genotipificar al crisol ¨¦tnico subsahariano, poniendo el foco en las variantes que m¨¢s influyen en el metabolismo de f¨¢rmacos. Dice el investigador portugu¨¦s que tan ambiciosa empresa ya no es un sue?o inalcanzable. La covid-19 lo ha hecho posible. ¡°La transferencia de tecnolog¨ªa de los ¨²ltimos a?os representa una incre¨ªble oportunidad¡±, asegura. Al parecer, el equipamiento para realizar PCR sirve tambi¨¦n para hacer test gen¨¦ticos. Un gui?o del destino. O quiz¨¢ un muy aprovechable efecto secundario de la pandemia.

Aunque Assimwe admite que esto supondr¨ªa un avance notable, tambi¨¦n recuerda las limitaciones de las m¨¢quinas para hacer PCR. ¡°Son capaces de genotipificar de acuerdo a ciertas variantes, pero no de descubrir otras nuevas que quiz¨¢ sean las que importan en la respuesta de las poblaciones negras a f¨¢rmacos como el warfarin¡±, asevera. La infraestructura que permite zambullirse de lleno en los laberintos del genoma humano (con sus complejos puzzles de polimorfismos, alelos y otros tecnicismos) ¡°resulta mucho m¨¢s cara¡±, destaca Assimwe.

El proyecto H3Africa naci¨® precisamente con ambos objetivos ¡ªgenotipificar a las poblaciones del continente mientras se buscan nuevas variantes¡ª entre sus m¨¢ximas prioridades. Creado en 2010 gracias a donantes brit¨¢nicos y estadounidenses, el proyecto ha permitido tejer una red investigadora con una misi¨®n com¨²n: angostar la brecha que aleja a ?frica de la revoluci¨®n gen¨¦tico-sanitaria global. Entre sus logros, destaca haber genotipificado a unos 50.000 africanos de 30 pa¨ªses. Una cifra a¨²n modesta frente a la abrumadora heterogeneidad de ADN que circula por el continente.

Si nada lo remedia, H3Africa como tal morir¨¢ en breve. El per¨ªodo de financiaci¨®n est¨¢ a punto de expirar. No hay visos de pr¨®rroga. La profesora Mulder, de la Universidad de Ciudad del Cabo, ha estado coordinando la divisi¨®n bioinform¨¢tica del proyecto. Conf¨ªa en que, cuando se corte definitivamente el grifo de fondos, sus participantes den con la f¨®rmula que permita alg¨²n tipo de continuidad: ¡°Barajamos varias opciones, entre ellas convertirnos en una ONG¡±. Todo con el objetivo de que ¡°algunas actividades conjuntas sigan su marcha¡±.

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