N¨²ria L¨®pez-Bigas, bi¨®loga: ¡°El tejido sano tiene tambi¨¦n mutaciones que conducen al c¨¢ncer¡±

La materia prima con la que trabaja la bi¨®loga N¨²ria L¨®pez-Bigas (Monistrol de Montserrat, Barcelona, 47 a?os) son los datos. Miles y miles de datos. En su laboratorio, la cient¨ªfica, que es profesora de investigaci¨®n ICREA en el Instituto de Investigaci¨®n Biom¨¦dica de Barcelona y experta en bioinform¨¢tica, secuencia gen¨¦ticamente tumores reales y disecciona esa informaci¨®n a trav¨¦s de potentes herramientas de inteligencia artificial (IA). En esas ingentes cantidades de datos puede estar la respuesta a por qu¨¦ u...

La materia prima con la que trabaja la bi¨®loga N¨²ria L¨®pez-Bigas (Monistrol de Montserrat, Barcelona, 47 a?os) son los datos. Miles y miles de datos. En su laboratorio, la cient¨ªfica, que es profesora de investigaci¨®n ICREA en el Instituto de Investigaci¨®n Biom¨¦dica de Barcelona y experta en bioinform¨¢tica, secuencia gen¨¦ticamente tumores reales y disecciona esa informaci¨®n a trav¨¦s de potentes herramientas de inteligencia artificial (IA). En esas ingentes cantidades de datos puede estar la respuesta a por qu¨¦ una c¨¦lula se descontrola hasta crear un c¨¢ncer o qu¨¦ mutaciones en los genes son precursoras de un tumor. ¡°Ayudamos a digerir toda esa informaci¨®n de manera eficiente para dar un informe que sea ¨²til a los cl¨ªnicos¡±, sintetiza la investigadora, que ha sido galardonada recientemente con el Premio Fundaci¨®n Lilly de investigaci¨®n Biom¨¦dica Precl¨ªnica 2023.

L¨®pez-Bigas tiene muchos frentes abiertos. El primero, descifrar qu¨¦ mutaciones, de los miles que se dan en las c¨¦lulas cada d¨ªa, son drivers (conducen al c¨¢ncer) y dar a conocer los genes que pueden ser causantes de los tumores. Pero tambi¨¦n quiere arrojar luz sobre las primeras etapas del desarrollo del c¨¢ncer, qu¨¦ pasa molecularmente para que alguien sano acabe sufriendo la enfermedad m¨¢s adelante. Para una cosa y la otra, L¨®pez-Bigas necesita datos y busca ah¨ª patrones gen¨¦ticos, se?ales de alerta que respondan a todas esas preguntas. Ya ha analizado la secuencia de unos 33.000 tumores de 70 tipos distintos de c¨¢ncer y tiene una lista de 600 genes sospechosos: ¡°Sabemos que cuando estos genes tienen mutaciones, pueden causar un c¨¢ncer u otro¡±, explica. Pero falta mucho por saber, admite la cient¨ªfica, que sue?a con llegar a analizar un mill¨®n de tumores.

Pregunta. Corren malos tiempos para la inteligencia artificial, pero usted est¨¢ en el lado bueno de la historia. ?C¨®mo puede ayudar la inteligencia artificial al c¨¢ncer?

Respuesta. Much¨ªsimo. La IA no es m¨¢s que un conjunto de herramientas para sacar informaci¨®n de una gran cantidad de datos. En nuestro caso, la gran cantidad de datos son genomas de tumores e informaci¨®n cl¨ªnica de estos pacientes. Y la IA son algoritmos que nos permiten extraer una serie de patrones, hacer unas clasificaciones autom¨¢ticas, etc. La inteligencia artificial de por s¨ª no es mala, pero depende de c¨®mo la uses.

P. ?Hasta d¨®nde puede llegar?

R. Tiene un potencial enorme. Un genoma es muy grande: cuando podemos coger el genoma de un tumor y secuenciarlo entero, nos encontramos miles de mutaciones. Pero de estas, solo unas pocas son las causantes del c¨¢ncer. Nos interesa encontrar estas mutaciones en medio de los miles que tiene ese genoma y esto es muy dif¨ªcil; es m¨¢s f¨¢cil si, en lugar de tener un genoma de un tumor, tenemos miles de genomas y empezamos a ver una serie de patrones que nos dicen d¨®nde est¨¢n esas mutaciones. En el ¨²ltimo trabajo, lo que hemos hecho es, ahora que ya sabemos que este gen es importante para desarrollar c¨¢ncer, saber qu¨¦ mutaciones espec¨ªficas en este gen causan c¨¢ncer y con qu¨¦ mutaciones, aunque las tenga, no le pasa nada.

P. ?Para qu¨¦ sirve detectar esas mutaciones driver?

R. Cuando sabemos qu¨¦ mutaciones son drivers en un tumor o en un gen en concreto, nos est¨¢ dando informaci¨®n de las bases moleculares del c¨¢ncer, qu¨¦ no funciona en esa c¨¦lula para que se comporte de esta manera. Esto te da ideas de c¨®mo contrarrestarlo: por ejemplo, algunas de estas prote¨ªnas mutadas son dianas terap¨¦uticas. Otra informaci¨®n que da es en medicina personalizada: cuando ya tenemos algunas terapias que pueden dirigirse contra esta prote¨ªna, nos interesa saber si a este paciente en concreto le puede beneficiar y tienes que mirar a ver si hay mutaciones en ese gen que podr¨ªan ser un biomarcador para ese tratamiento concreto.

Cada d¨ªa en nuestras c¨¦lulas se pueden acumular mutaciones por azar y por miles de razones¡±

P. Dos tumores de mama no son iguales. ?Por qu¨¦? ?Qu¨¦ pasa a nivel molecular para que, estando en el mismo lugar, sean distintos?

R. Una cosa es que sea un tumor que se inicia en el mismo tipo de tejido y otra cosa es, a nivel molecular, qu¨¦ ha hecho que esta c¨¦lula se convierta en una c¨¦lula tumoral. Y parte de esto tiene que ver con qu¨¦ mutaciones tiene para que no funcionen algunas prote¨ªnas o funcionen de manera distinta y esta c¨¦lula se comporte distinto. En el mismo tejido, puede pasar que [una c¨¦lula] se haya transformado por unas alteraciones y en el otro tumor, por otras.

P. Las mutaciones siempre tienen un punto de azar.

R. Cada d¨ªa en nuestras c¨¦lulas se pueden acumular mutaciones por azar y por miles de razones. Si estamos expuestos a la luz del sol, pues esto da?a el ADN de las c¨¦lulas de la piel y esto puede generar mutaciones. Pero como el genoma tambi¨¦n es tan grande, hay miles de mutaciones, pero solo unas pocas llevan al c¨¢ncer. Hay muchas c¨¦lulas de nuestro cuerpo con miles de mutaciones que se comportan totalmente normal.

P. ?Qu¨¦ tienen de particular esas mutaciones que s¨ª son precursoras de un tumor?

R. Son mutaciones que afectan a genes clave en la funci¨®n de divisi¨®n o proliferaci¨®n. El genoma es muy grande y solo el 2% est¨¢ formado por genes que codifican prote¨ªnas. Entonces, si hay una mutaci¨®n que cae en el 98% del genoma, igual no pasa nada.

P. ?C¨®mo es posible que una c¨¦lula se salte todas las barreras de control que tiene el organismo, enloquezca y empiece a reproducirse de forma descontrolada?

R. Esto es como un juego continuo de variaci¨®n y selecci¨®n, que son las bases de la evoluci¨®n darwiniana. La variaci¨®n viene dada porque hay mutaciones que se generan al azar: cada c¨¦lula en un epitelio del colon, por ejemplo, puede ser ligeramente distinta. Si una c¨¦lula adquiere una mutaci¨®n por azar en un gen que igual hace que esta c¨¦lula se divida m¨¢s r¨¢pido, habr¨¢ m¨¢s de estas en este epitelio. Al cabo de un tiempo, quiz¨¢s una de estas c¨¦lulas que ya tiene esta mutaci¨®n, adquiere otra que le permite no solo dividirse un poco m¨¢s r¨¢pido, sino tambi¨¦n invadir alg¨²n tejido. Es como un proceso continuo de variaci¨®n y selecci¨®n hasta el momento en que se diagnostica un c¨¢ncer. Cuando eso pasa, estas c¨¦lulas tienen una larga historia. ?C¨®mo se han saltado las barreras? Es un proceso que no ocurre en un d¨ªa, es m¨¢s gradual. Una pregunta que nos podr¨ªamos hacer es por qu¨¦ no tenemos c¨¢ncer cada d¨ªa. Porque est¨¢n todas estas barreras.

P. ?Todo el rato se est¨¢n generando intentos de tumores que se est¨¢n parando?

R. Exacto. Continuamente se est¨¢n generando mutaciones, continuamente el sistema inmunitario est¨¢ detectando c¨¦lulas que se comportan de manera an¨®mala, que tienen prote¨ªnas mutadas y las elimina. No tenemos c¨¢ncer continuamente porque tenemos una serie de barreras, que incluyen el sistema inmune, para evitarlo.

P. Si hay mutaciones todo el tiempo, ?las mutaciones driver son infinitas?

R. Una cosa que se ha visto recientemente es que el tejido sano tambi¨¦n tiene mutaciones y tambi¨¦n tiene mutaciones que conducen al c¨¢ncer. Con la edad tenemos m¨¢s mutaciones porque se van acumulando cada d¨ªa y si ahora cogemos a cualquier persona sin ning¨²n tumor y miramos la piel o el es¨®fago, encontramos mutaciones que podr¨ªan ser causantes del c¨¢ncer, pero esas c¨¦lulas tienen un aspecto totalmente normal. Una de las grandes preguntas que ahora tenemos es c¨®mo es que estas c¨¦lulas se est¨¢n todav¨ªa comportando de manera normal y qu¨¦ hace que en alg¨²n momento se transformen y generen un tumor.

P. Al analizar el genoma del tumor, ?acaban descubriendo la vida que ha llevado alguien?

R. Cuando secuenciamos el genoma de una c¨¦lula o de un tumor, estamos viendo toda la historia del linaje de esta c¨¦lula: las mutaciones que ha acumulado con el tiempo, a qu¨¦ cosas ha estado expuesta... Por ejemplo, podr¨ªamos saber, en algunos casos, si ha recibido quimioterapia o si son c¨¦lulas que han estado expuestas al sol o a carcin¨®genos, como el tabaco, por el patr¨®n de mutaciones.

P. Pero ahora no se secuencian todos los tumores.

R. No. Ahora se hace m¨¢s cuando se considera que habr¨¢ un valor a?adido para decidir un tratamiento u otro. No se hace en todos los tipos de tumores ni en todas las personas porque, en algunos casos, ahora mismo el mejor tratamiento es el que ya sabes.

Si ahora cogemos a alguien sin ning¨²n tumor y miramos la piel o el es¨®fago, vemos mutaciones que podr¨ªan ser causantes del c¨¢ncer¡±

P. Si tan importante es el perfil molecular del tumor y no se secuencian todos, ?se est¨¢ yendo un poco a ciegas en algunos casos?

R. Estamos todav¨ªa al principio de todo lo que puede venir de la aplicaci¨®n de la medicina personalizada del c¨¢ncer. Yo creo que si nos ponemos a imaginar alg¨²n d¨ªa donde probablemente se secuenciar¨¢ el genoma entero de los tumores de manera m¨¢s rutinaria. Pero para llegar aqu¨ª necesitamos que bajen los costes de secuenciaci¨®n, que sepamos interpretar mejor esta cantidad de informaci¨®n y que haya una transformaci¨®n en la cl¨ªnica de ver el valor de eso, entenderlo y saber c¨®mo utilizar toda esa informaci¨®n. Es cuesti¨®n de tiempo que todo eso ocurra.

P. Antes dec¨ªa que miraba el ADN que codifica por prote¨ªnas, pero ?qu¨¦ pasa con ese 98% del llamado ADN basura? ?Hasta qu¨¦ punto puede modular todo lo dem¨¢s?

R. Hay informaci¨®n muy importante en la secuenciaci¨®n de todo este extra 2%. Nosotros hemos analizado genomas enteros de 7.500 tumores y luego, hasta 33.000 de exoma, que es el 2%. En la cl¨ªnica, se hace menos del 2%, se secuencia solo 60 o 100 genes, que son los que ahora mismo tienes terapias contra ellos y est¨¢n mutados. Nosotros lo que vemos es que hay mucha informaci¨®n que podemos sacar cuando tenemos el genoma entero. Por ejemplo, sabemos cosas de los patrones mutacionales y los vemos mucho m¨¢s claro si tienes el genoma completo. Y algunos de estos patrones te dicen si has recibido quimioterapia, cu¨¢l es el n¨²mero de mutaciones acumuladas por ese tratamiento¡­ Es una lectura mucho m¨¢s amplia, pero es un poco abrumador, especialmente en la cl¨ªnica, tener toda esta informaci¨®n si no sabes qu¨¦ hacer con ella.

P. ?Son capaces de interpretar lo que dice ese 100% del genoma tumoral?

R. Cada d¨ªa sabemos interpretar m¨¢s cosas. Tambi¨¦n es como un pez que se muerde la cola: cuantos m¨¢s datos tenemos, m¨¢s informaci¨®n podemos extraer que nos ayuda a interpretar mejor el siguiente paciente.

P. ?D¨®nde est¨¢ ahora el agujero de conocimiento?

R. Para la cl¨ªnica, la pregunta m¨¢s relevante es qu¨¦ hay en esta informaci¨®n del genoma que nos pueda informar de cu¨¢les son los puntos d¨¦biles de ese tumor. La otra es tener informaci¨®n de c¨®mo va a progresar el tumor, como si pudi¨¦ramos mirar a un futuro.

El sistema inmune est¨¢ detectando continuamente c¨¦lulas que se comportan de forma an¨®mala y las elimina¡±

P. ?C¨®mo es la imagen molecular que tienen ahora de los tumores?

R. No es muy n¨ªtida. En el ¨²ltimo art¨ªculo demostramos que, usando esta IA, podemos construir modelos que nos permiten distinguir entre mutaciones driver o pasajeras. Y esto lo presentamos como una prueba de concepto de que, si tenemos datos y construimos los algoritmos adecuados para aprender, podemos aprender esto. Pero necesitamos muchos m¨¢s datos.

P. ?La IA puede ayudar a saber si una persona va a desarrollar c¨¢ncer?

R. No, esto todav¨ªa no. La aplicaci¨®n que podr¨ªa tener alg¨²n d¨ªa es m¨¢s como de prevenci¨®n, no de identificar una persona que lo va a tener, si no, si entendemos un poquito mejor qu¨¦ genera este riesgo y c¨®mo se modifica un tejido sano cuando est¨¢ expuesto a ¨¦l, igual podemos entender mejor c¨®mo prevenirlo.

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