El caso ¨²nico de una mujer que ha sobrevivido a 12 tumores puede ayudar a mejorar el diagn¨®stico del c¨¢ncer

Hoy se desvela la historia de una mujer ¨²nica en el mundo: una espa?ola que sufri¨® y super¨® 12 tumores, cinco de ellos malignos, antes de cumplir los 40 a?os. El primer c¨¢ncer se lo detectaron cuando ten¨ªa dos y el ¨²ltimo a los 28. Los m¨¦dicos y cient¨ªficos que la han tratado no se explican c¨®mo puede seguir viva. Su caso puede ayudar a mejorar el diagn¨®stico temprano y a desarrollar nuevos tratamientos oncol¨®gicos.

El m¨¦dico Miguel Urioste recuerda la primera vez que conoci¨® a la paciente, una mujer que ahora tiene 36 a?os y cuya identidad no se ha desvelado para proteger su privacidad. Fue en 2015. Para entonces ya hab¨ªa pasado por cinco tratamientos oncol¨®gicos por tumores en varios ¨®rganos y cirug¨ªas para extirpar otras malformaciones no cancerosas. Nadie hasta ese momento hab¨ªa tratado de unir los puntos e intentar explicar qu¨¦ estaba ocasionando una tasa de c¨¢ncer tan espectacular.

La mujer ten¨ªa talla peque?a, manchas en la piel, microcefalia, pero intelectualmente estaba perfecta, recuerda Urioste, jefe de la Unidad de C¨¢ncer Familiar del Centro de Investigaciones Oncol¨®gicas (CNIO) hasta que se jubil¨® el pasado enero. ¡°Trazamos su ¨¢rbol familiar y todo parec¨ªa en orden; los padres y hermanas no ten¨ªan problemas; no cuadraba con ning¨²n cuadro cl¨ªnico conocido¡±, a?ade.

Los investigadores analizaron varios genes de la paciente en busca de mutaciones habituales que multiplican el riesgo de sufrir tumores. Ninguno mostraba defectos. Entonces comenz¨® una b¨²squeda con una tecnolog¨ªa solo disponible en laboratorios punteros de investigaci¨®n en biolog¨ªa molecular: la secuenciaci¨®n de c¨¦lulas ¨²nicas. Este sistema permite extraer miles de c¨¦lulas de la sangre del paciente y sus familiares y leer el genoma completo de cada una de ellas.

Los resultados de la investigaci¨®n, publicados este mi¨¦rcoles en Science Advances, desvelan que este caso ¨²nico se debe a una mutaci¨®n gen¨¦tica que nunca se hab¨ªa observado en humanos. Esta mujer hab¨ªa heredado de cada uno de sus padres una copia mutada del gen MAD1L1. Las pocas referencias cient¨ªficas que exist¨ªan sobre mutaciones en este gen proven¨ªan de estudios con ratones: si el animal la ten¨ªa, nunca consegu¨ªa nacer vivo. ¡°Era muy dif¨ªcil entender c¨®mo esta mujer pudo sobrevivir con esta mutaci¨®n; ten¨ªa que haber alguna otra cosa que la hab¨ªa ayudado a escapar¡±, explica Marcos Malumbres, jefe del grupo de Divisi¨®n Celular y C¨¢ncer del CNIO, que particip¨® en los estudios gen¨¦ticos de la paciente y su familia.

Desde que un espermatozoide fecunda un ¨®vulo y se forma un embri¨®n, cada c¨¦lula lleva en su interior las instrucciones para crecer, multiplicarse, transformarse en neuronas, coraz¨®n o hueso y dar lugar a un beb¨¦ sano. Esas instrucciones son el genoma: un libro que contiene 3.000 millones de letras de ADN estructuradas en 46 cap¨ªtulos llamados cromosomas. El gen doblemente mutado de esta paciente hac¨ªa que el crecimiento celular enloqueciese. Algunas c¨¦lulas heredaban muchos m¨¢s cromosomas de los que deber¨ªan y otras, muchos menos. Los propios mecanismos de seguridad del organismo deber¨ªan haber provocado un aborto natural, pero no fue as¨ª.

La clave de la supervivencia de esta mujer parece estar en su propia enfermedad. Hasta el 40% de sus c¨¦lulas sangu¨ªneas tienen muchos cromosomas de m¨¢s o de menos, un tipo de defectos conocido como inestabilidad gen¨®mica, que es una marca inconfundible del c¨¢ncer. El sistema inmune de la paciente hab¨ªa reaccionado a esta amenaza con una inflamaci¨®n generalizada. Sus defensas estaban en alerta roja continua. La mutaci¨®n la condenaba a sufrir c¨¢ncer con mucha m¨¢s frecuencia, pero su sistema inmune estaba estimulad¨ªsimo, lo que favoreci¨® que identificase y destruyese mejor las c¨¦lulas tumorales, explica la bioqu¨ªmica del CNIO Carolina Villarroya, primera autora del estudio. ¡°Su defecto gen¨¦tico ha acabado protegi¨¦ndola. Se ha curado muy bien de todos los tumores malignos tras la cirug¨ªa y los tratamientos; en parte gracias a su sistema inmune¡±, explica. Adem¨¢s, los tumores de esta mujer presentan una alt¨ªsima inestabilidad gen¨®mica, lo que supone ¡°un punto d¨¦bil¡± para su supervivencia, a?ade la cient¨ªfica.

La paciente no ha vuelto a desarrollar tumores desde 2014. Vive sola, tiene trabajo y hace una vida normal a pesar de tener que estar vigilada de cerca por los m¨¦dicos. ¡°He hablado con ella hace unos d¨ªas y est¨¢ fant¨¢stica¡±, resume Urioste.

De momento el equipo se ha resistido a nombrar una nueva enfermedad para esta paciente, porque solo se conoce un caso. Han preferido incluirla en un grupo de dolencias de origen gen¨¦tico muy poco frecuentes conocidas como ¡°aneuploid¨ªas en mosaico variegadas¡±. Hasta ahora se conoc¨ªan tres genes responsables de este trastorno. Las personas que lo sufren tienen m¨¢s riesgo de c¨¢ncer y pueden desarrollar uno o dos tumores a lo largo de su vida. Sin duda esta cuarta causa, la mutaci¨®n en MAD1L1, es la que m¨¢s c¨¢ncer genera, dice Urioste. ¡°Tambi¨¦n esta es la paciente que ha sobrevivido m¨¢s tiempo a esta clase de dolencia, porque la mayor¨ªa suele morir en la infancia¡±, destaca.

Los responsables del estudio creen que el caso extraordinario de esta paciente ayudar¨¢ a mejorar el diagn¨®stico del c¨¢ncer y desarrollar nuevos tratamientos. Uno de los resultados m¨¢s destacados es que los investigadores han conseguido detectar peque?as colonias de c¨¦lulas que presentan defectos cromos¨®micos caracter¨ªsticos de la leucemia. Puede ser un prec¨¢ncer. O no. Este es el potencial de la secuenciaci¨®n de c¨¦lula ¨²nica, resalta Malumbres. ¡°Yo creo que esta tecnolog¨ªa deber¨ªa estar en los hospitales de aqu¨ª a 10 a?os¡±, se?ala. Pero a?ade que no le gustar¨ªa estar en la piel de los m¨¦dicos que detecten este tipo de defectos gen¨¦ticos en un paciente y no puedan aplicar ning¨²n tratamiento, porque a¨²n no hay c¨¢ncer.

Para Urioste es obvio lo que deben hacer esos m¨¦dicos: vigilar m¨¢s de cerca al paciente para conseguir detectar el c¨¢ncer antes de lo que permiten los m¨¦todos actuales, lo que aumentar¨ªa las posibilidades de curaci¨®n. Desde 2005, la unidad que dirig¨ªa hasta enero ha dado consejo gen¨¦tico a m¨¢s de 5.000 pacientes y familiares. Urioste dice que ¡°no es raro¡± que alg¨²n caso de c¨¢ncer hereditario pase desapercibido a los m¨¦dicos en algunos hospitales p¨²blicos, en parte porque en Espa?a a¨²n no existe la especialidad de gen¨¦tica cl¨ªnica.

Por su parte, Villarroya destaca que el estudio de esta paciente puede desvelar nuevas formas de estimular el sistema inmune de los enfermos para que detecte y elimine tumores; el mecanismo b¨¢sico de los tratamientos oncol¨®gicos de inmunoterapia.

Ana Beatriz S¨¢nchez Heras, especialista en c¨¢ncer familiar y hereditario de la Sociedad Espa?ola de Oncolog¨ªa M¨¦dica, que no ha participado en el estudio, resalta su importancia. ¡°Es un trabajo que suma cocimiento a los muchos mecanismos y v¨ªas moleculares que favorecen la transformaci¨®n maligna de las c¨¦lulas. Tendr¨¢ sin duda aplicaciones cl¨ªnicas inmediatas en el diagn¨®stico y posiblemente en el tratamiento de los c¨¢nceres¡±, opina.

Jair Tenorio, especialista en enfermedades raras de origen gen¨¦tico del Hospital La Paz, en Madrid, y descubridor del s¨ªndrome de Tenorio, destaca que esta puede ser una de las personas con m¨¢s riesgo de tumores conocidas en todo el mundo. ¡°Yo creo que estamos ante una enfermedad nueva¡±, opina. Pero la ¨²ltima palabra, detalla, la tendr¨¢n los responsables del OMIM, la mayor base de datos mundial de trastornos de origen gen¨¦tico. Tal vez ellos decidan c¨®mo llamarla.

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