El mayor estudio de las aberraciones gen¨®micas del c¨¢ncer muestra c¨®mo atajar los tumores m¨¢s letales

La aberraci¨®n que implica una c¨¦lula del c¨¢ncer equivaldr¨ªa a un ejemplar del Quijote que empezara al rev¨¦s (¡°emradroca oreiuq on erbmon oyuc ed ,ahcnaM al ed ragul nu nE¡±), cuyo personaje central fueran en realidad siete caballeros andantes y que uno de ellos tuviera nueve cabezas sobre los hombros; donde el viaje a Barcelona se hiciera marcha atr¨¢s y el protagonista cargase contra los molinos 500.000 veces, durante millones de p¨¢ginas. Esta perversi¨®n impensable es perfectamente posible dentro de una c¨¦lula cancer¨ªgena.

Desde hace d¨¦cadas, los cient¨ªficos saben que esta enfermedad no solo causa mutaciones o erratas de una sola letra en nuestro genoma ¡ªpor ejemplo, una A por una C en un libro compuesto por 3.000 millones de esas letras perfectamente ordenadas¡ª, sino que distorsiona su organizaci¨®n a gran escala.

Nuestro genoma est¨¢ perfectamente ordenado en 23 cap¨ªtulos, los cromosomas, pero los tumores multiplican unos, borran otros, deletrean partes completas al rev¨¦s o repiten pasajes sin freno. Estas transformaciones aportan la maquinaria molecular para que los tumores crezcan mucho m¨¢s r¨¢pido que los tejidos sanos, escapen del sistema inmune y se vuelvan intocables para algunas terapias oncol¨®gicas. Estas lesiones, denominadas inestabilidad gen¨®mica, est¨¢n presentes en casi todos los tipos de tumor y en el 100% de las met¨¢stasis, la causa del 90% de todas las muertes por c¨¢ncer. Quien consiga entender y eliminar esta gen¨®mica enloquecida podr¨¢ frenar los tumores m¨¢s letales.

Hoy se publica el estudio m¨¢s completo que se ha hecho hasta la fecha de las causas de estas aberraciones gen¨®micas del c¨¢ncer. Se han estudiado casi 7.000 tumores de 33 tipos distintos. Los resultados identifican 17 patrones de da?o gen¨®mico a gran escala con importantes implicaciones en el diagn¨®stico y tratamiento de los pacientes con peor pron¨®stico. Un segundo trabajo analiza m¨¢s de 9.000 tumores y detalla 21 aberraciones similares. Ambos an¨¢lisis se publican en la revista Nature, ¨¦lite de la ciencia mundial.

¡°Empezamos a ver algo de l¨®gica en medio de la locura¡±, resume Geoff Macintyre, bi¨®logo computacional del Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas (CNIO) y coautor de uno de los estudios. ¡°Los tumores con menos supervivencia, como los de ovario, p¨¢ncreas, es¨®fago, pulm¨®n o glioma cerebral, tienen un alto grado de inestabilidad gen¨®mica. Hasta ahora no se han podido comprender las consecuencias de este caos gen¨®mico porque es distinto en cada paciente. En este caso nosotros no estudiamos las consecuencias, sino las causas¡±, explica este investigador australiano de 41 a?os.

Los 17 patrones identificados son universales, independientemente de d¨®nde est¨¦ el tumor. El primero es un reparto desigual de cromosomas entre las c¨¦lulas cancerosas, con lo que algunas pierden cap¨ªtulos mientras otras los llevan dos veces. El segundo provoca repeticiones y amputaciones consecutivas: ¡°En un lugar de la Mancha, en un lugar de la Mancha, adarga antigua, roc¨ªn flaco y galgo corredor, adarga antigua, roc¨ªn flaco y galgo corredor¡±. Estos patrones son como ensayos evolutivos que acaban generando un tumor dif¨ªcil de matar.

La investigadora del CNIO B¨¢rbara Hernando se dio cuenta de que estos patrones delirantes dejan al descubierto mol¨¦culas y mecanismos ausentes en c¨¦lulas sanas que se pueden atacar con f¨¢rmacos ya conocidos. Esta bi¨®loga molecular castellonense de 33 a?os, ganadora de varias medallas de oro en Espa?a en pentatl¨®n, ha recopilado hasta 44 ejemplos de terapias dirigidas a errores gen¨¦ticos del c¨¢ncer que ya est¨¢n aprobadas para un tipo espec¨ªfico de tumor y que podr¨ªan tambi¨¦n servir contra tumores de mal pron¨®stico que presentan uno o m¨¢s patrones de inestabilidad.

Los responsables del estudio, en el que tambi¨¦n ha participado el Instituto Nacional del C¨¢ncer del Reino Unido, demuestran tambi¨¦n que los patrones predicen c¨®mo evolucionar¨¢n los tumores y si ser¨¢n vulnerables a compuestos de platino, un tipo de quimioterapia. ¡°Estos biomarcadores abren la posibilidad de aplicar terapias de c¨¢ncer de forma universal¡±, resume Hernando.

El cient¨ªfico Abel Gonz¨¢lez, del Instituto de Investigaci¨®n Biom¨¦dica de Barcelona, coordina un proyecto europeo de 10 millones de euros para caracterizar todos los cambios gen¨¦ticos a peque?a escala ¡ªerratas de una letra¡ª que hay en cada tumor con la esperanza de mejorar su tratamiento. ¡°Este nuevo estudio va un paso m¨¢s all¨¢ porque aporta biomarcadores a gran escala gen¨®mica con los que abordar el diagn¨®stico y tratamiento del c¨¢ncer de forma m¨¢s general¡±, resalta.

El futuro ser¨ªa dar el mismo f¨¢rmaco contra muchos tipos de tumor distintos. Ya hay algunos ejemplos, como una inmunoterapia que se suministra si el paciente tiene una mutaci¨®n concreta, independientemente de d¨®nde est¨¦ su tumor, o los inhibidores de PARP, inicialmente dirigidos a una mutaci¨®n del c¨¢ncer de ovario, pero que se est¨¢n probando en otras clases de tumores que tienen el mismo defecto.

¡°Muchas veces se buscan las mutaciones causales del c¨¢ncer y no se hallan¡±, explica Andr¨¦s Aguilera, premio Nacional de Gen¨¦tica. ¡°Estos nuevos perfiles de inestabilidad gen¨®mica permitir¨ªan identificar tumores susceptibles a f¨¢rmacos dise?ados para pacientes en los que s¨ª se conocen esas mutaciones. Pero el ¨¦xito probablemente dependa mucho del tumor de cada uno¡±, opina.

En 2020, el mayor estudio gen¨®mico sobre el c¨¢ncer abri¨® la puerta a detectar un tumor antes de que aparezca, mediante la localizaci¨®n de mutaciones causales peligrosas. Macintyre era uno de los autores de ese trabajo. ¡°Si realmente queremos curar los c¨¢nceres con alta inestabilidad gen¨®mica, hay que intervenir antes de que sucedan¡±, explica ahora.

El c¨¢ncer de ovario supone un reto brutal, pues la enfermedad apenas presenta s¨ªntomas externos y las primeras mutaciones suceden 20 a?os antes del diagn¨®stico. Algo similar pasa con el c¨¢ncer de p¨¢ncreas. El siguiente objetivo de Macintyre es intentar adelantarse al c¨¢ncer de pulm¨®n analizando unas pocas c¨¦lulas extra¨ªdas durante pruebas diagn¨®sticas como la broncoscopia que podr¨ªan alertar de alguna mutaci¨®n causal. ?Qu¨¦ hacer entonces, si el paciente a¨²n no tiene c¨¢ncer? ¡°No lo sabemos¡±, reconoce el cient¨ªfico, que ha fundado una empresa para desarrollar algunos de sus hallazgos. Tal vez sea el comienzo de una nueva forma de administrar quimioterapia en dosis mucho m¨¢s peque?as y localizadas. Los retos que quedan por superar son enormes, pero la esperanza es que ¡°cada vez que miramos la inestabilidad gen¨®mica de un tumor todo empieza a tener sentido¡±, celebra.

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