Una nueva estrategia para curar enfermedades en un d¨ªa y para siempre: el silenciamiento epigen¨¦tico

Un equipo de investigadores italianos ha logrado un hito cient¨ªfico que presagia una revoluci¨®n en la medicina. Los autores han conseguido silenciar un gen asociado a niveles altos de colesterol, sin necesidad de modificar el ADN. El trabajo, realizado en ratones, muestra que los efectos persistieron todo el a?o que dur¨® el experimento, un periodo equivalente a media vida humana. Estos resultados sugieren que es posible solucionar problemas cr¨®nicos de salud en un solo d¨ªa y para siempre. El estudio se publica este mi¨¦rcoles ...

Un equipo de investigadores italianos ha logrado un hito cient¨ªfico que presagia una revoluci¨®n en la medicina. Los autores han conseguido silenciar un gen asociado a niveles altos de colesterol, sin necesidad de modificar el ADN. El trabajo, realizado en ratones, muestra que los efectos persistieron todo el a?o que dur¨® el experimento, un periodo equivalente a media vida humana. Estos resultados sugieren que es posible solucionar problemas cr¨®nicos de salud en un solo d¨ªa y para siempre. El estudio se publica este mi¨¦rcoles en la revista Nature, ariete de la mejor ciencia mundial.

El ADN es un libro de 3.000 millones de letras qu¨ªmicas, con las instrucciones para el funcionamiento de cada c¨¦lula. Ese inmenso texto se divide en p¨¢ginas ¡ªlos genes¡ª con recetas espec¨ªficas para fabricar las prote¨ªnas necesarias para la vida: el col¨¢geno de los cart¨ªlagos, la hemoglobina de la sangre, los anticuerpos que luchan contra los pat¨®genos. Uno de estos genes, el PCSK9, contiene las directrices para producir una prote¨ªna asociada a niveles elevados de colesterol malo. La empresa estadounidense Verve Therapeutics anunci¨® el 12 de noviembre que hab¨ªa editado el ADN de las c¨¦lulas del h¨ªgado de una decena de personas con una peligrosa hipercolesterolemia cong¨¦nita, inactivando su gen PCSK9 y logrando reducir el colesterol a la mitad. Esta terapia experimental, denominada VERVE-101, fue la primera que us¨® las revolucionarias herramientas de edici¨®n gen¨¦tica CRISPR para modificar el ADN directamente en un paciente, no en c¨¦lulas en el laboratorio.

El nuevo estudio ha conseguido algo similar, pero sin alterar el ADN. El equipo italiano, encabezado por el biotecn¨®logo Angelo Lombardo, no ha hecho cambios gen¨¦ticos, sino epigen¨¦ticos. Si el ADN se interpreta como palabras con instrucciones, las modificaciones epigen¨¦ticas son como tildes qu¨ªmicas, con capacidad para alterar el mensaje. El grupo de Lombardo ha silenciado este gen del colesterol malo, a?adiendo peque?as mol¨¦culas sobre el ADN de las c¨¦lulas del h¨ªgado. ¡°Es la primera demostraci¨®n publicada de que un tratamiento ¨²nico con editores epigen¨¦ticos puede producir un silenciamiento estable de un gen¡±, celebra el cient¨ªfico italiano, del Instituto de Terapia G¨¦nica de San Raffaele Telethon, en Mil¨¢n.

Lombardo proclama que ¡°hay muchas enfermedades que se pueden tratar con la edici¨®n epigen¨¦tica¡±. El investigador menciona otras patolog¨ªas del h¨ªgado, como la hepatitis B, causada por un virus que incrusta su material gen¨¦tico en la c¨¦lula humana. ¡°En cuanto al c¨¢ncer, nosotros mismos y otros grupos estamos empleando la edici¨®n epigen¨¦tica para silenciar m¨²ltiples genes en los linfocitos T [gl¨®bulos blancos que defienden el cuerpo humano], con el objetivo de hacer que estas c¨¦lulas luchen mejor contra los tumores¡±, a?ade Lombardo.

El biotecn¨®logo italiano y otros colegas estadounidenses crearon en 2021 una empresa, Chroma Medicine, para ¡°revolucionar el tratamiento de las enfermedades¡± mediante la edici¨®n epigen¨¦tica. La compa?¨ªa, con sedes en Boston y Mil¨¢n, naci¨® con unos 115 millones de euros de financiaci¨®n. Entre sus cofundadores est¨¢ el qu¨ªmico David Liu, un investigador de la Universidad de Harvard que ha transformado la medicina con sus herramientas de ingenier¨ªa gen¨¦tica CRISPR, como los editores de bases, una especie de l¨¢piz con goma de borrar, capaz de eliminar una sola letra del ADN y sustituirla por otra. La empresa Verve Therapeutics ha utilizado estos sofisticados editores de bases para inactivar el gen del colesterol malo en su decena de pacientes iniciales.

Angelo Lombardo defiende que la edici¨®n epigen¨¦tica tiene ventajas frente a la modificaci¨®n del ADN. ¡°No induce roturas en el genoma, que pueden ser t¨®xicas, y adem¨¢s se puede revertir con f¨¢rmacos o con otras estrategias de edici¨®n epigen¨¦tica que reactiven el gen silenciado. As¨ª que tienes posibles ant¨ªdotos en caso de efectos adversos¡±, argumenta. El biotecn¨®logo italiano subraya que es una terapia experimental que todav¨ªa tiene que confirmar su inmenso potencial en otras pruebas animales, posiblemente en monos, pero cree que los ensayos cl¨ªnicos en humanos ¡°no tardar¨¢n mucho¡±.

El experto en epigen¨¦tica Manel Esteller aplaude el nuevo trabajo, en el que no ha participado. ¡°Lo curioso del caso es que parece que estas modificaciones se mantienen en el tiempo e incluso se conservan cuando las c¨¦lulas del h¨ªgado se dividen. Los mecanismos de esta persistencia no quedan claros, pero, si el estudio se valida en otros modelos animales y se traslada a humanos, podr¨ªa significar que ser¨ªa suficiente con solo tratar con una dosis un defecto o un exceso de un gen¡±, analiza Esteller, director del Instituto de Investigaci¨®n contra la Leucemia Josep Carreras, en la localidad barcelonesa de Badalona. El cient¨ªfico explica que, en la actualidad, existen nueve f¨¢rmacos epigen¨¦ticos aprobados para su uso en oncolog¨ªa, especialmente en leucemias, linfomas y tumores de las partes blandas. Hace un mes, el equipo de Esteller descubri¨® ¡°los factores que permiten predecir si el tratamiento epigen¨¦tico ser¨¢ efectivo o no en un paciente¡±.

El bi¨®logo espa?ol Xurde Men¨¦ndez Caravia y sus colegas de la Universidad del Sudoeste de Texas (EE UU) utilizaron hace un a?o el l¨¢piz gen¨¦tico de David Liu en ratones, para hacer cambios sutiles en la secuencia de un gen vinculado a multitud de enfermedades comunes del coraz¨®n. Men¨¦ndez Caravia afirma que ¡°el silenciamiento epigen¨¦tico es una idea original y novedosa¡±, pero no habr¨ªa podido sustituir la precisi¨®n del l¨¢piz gen¨¦tico en su experimento. ¡°Un aspecto a considerar es el silenciamiento off-target, es decir, la represi¨®n indeseada de genes que no son PCSK9. Los autores reportan el silenciamiento off-target de varios genes cuyas consecuencias son desconocidas. Se deber¨ªan explorar en profundidad las repercusiones que esto tendr¨ªa en las c¨¦lulas del h¨ªgado¡±, advierte el bi¨®logo.

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