El primer genoma completo de un ser humano abre una nueva era en la ciencia

El manual de funcionamiento de un ser humano est¨¢ escrito en cada una de sus c¨¦lulas, en una mol¨¦cula de ADN de unos dos metros de longitud, plegada de manera inimaginable, con las instrucciones para transmitir un pensamiento, bailar una danza o tararear una canci¨®n. La primera lectura absolutamente completa del ADN de una persona ¡ªsu genoma¡ª ha revelado un mundo desconocido de secuencias redundantes. Va contra la intuici¨®n, pero estos tramos repetidos en el ADN de un ser humano ayudan precisamente a que sea ¨²nico.

Un equipo cient¨ªfico internacional, denominado Consorcio T2T, publica este jueves la primera secuencia verdaderamente completa de un genoma humano. Hasta ahora solo se hab¨ªa logrado leer el 92%. Los autores comparan su tarea con un gigantesco puzle de una ciudad, en el que faltaba por encajar el 8% de las piezas, las del cielo azul, demasiado repetitivas como para encontrar su lugar. Los avances en la tecnolog¨ªa han permitido ahora poner orden en esos tramos redundantes.

La bioinform¨¢tica Daniela Soto, miembro del consorcio, est¨¢ exultante. ¡°Hemos abierto una caja oscura y ahora podemos ver el 8% del genoma que no pod¨ªamos ver anteriormente. El impacto en la medicina todav¨ªa est¨¢ por verse¡±, celebra Soto, una investigadora chilena de 33 a?os que hace su doctorado en la Universidad de California en Davis (EE UU). Su colega estadounidense Karen Miga, codirectora del consorcio, cree que el nuevo genoma iluminar¨¢ con seguridad las enfermedades gen¨¦ticas, la diversidad humana y la evoluci¨®n de nuestra especie, seg¨²n ha explicado en un comunicado.

El genoma completo de un humano es un texto de 3.055 millones de letras (ATTGCTGAA¡­), en el que cada letra es simplemente la inicial de un compuesto qu¨ªmico con diferentes cantidades de carbono, hidr¨®geno, nitr¨®geno y ox¨ªgeno. La C, por ejemplo, es citosina (C?H?N?O). Si se imagina este manual de funcionamiento como un c¨¦lebre poema de Antonio Machado, hasta ahora la tecnolog¨ªa permit¨ªa leer tramos cortos, como ¡°caminante, no hay¡±, ¡°camino¡±, ¡°se hace¡±, ¡°camino al andar¡±, ¡°al andar¡±, ¡°se hace camino¡±. Era complejo ordenar las frases y casi imposible averiguar que el verso ¡°caminante, no hay camino¡± estaba repetido dos veces. Las nuevas tecnolog¨ªas, como los secuenciadores de la empresa brit¨¢nica Oxford Nanopore, permiten leer millones de letras seguidas, mientras que la plataforma estadounidense PacBio logra una lectura en alta definici¨®n de hasta 20.000 letras. Es como ponerse unas gafas para ver de cerca.

El primer genoma completo de una persona a?ade 200 millones de letras al poema humano y corrige miles de errores de la actual secuencia de referencia, publicada en 2001 y actualizada desde entonces. El ADN de una c¨¦lula est¨¢ repartido en 46 paquetes, denominados cromosomas, que a su vez se dividen en tramos, llamados genes. En el ejemplo del poema, el gen ser¨ªa un verso: ¡°Caminante, no hay camino¡±. Algunos de estos genes son instrucciones para fabricar prote¨ªnas, como algunas hormonas o los anticuerpos que nos defienden de los virus. El genoma completo, publicado este jueves en la revista Science, incluye 99 genes aparentemente vinculados a prote¨ªnas, hasta ahora desconocidos, y otros 2.000 presuntos genes que habr¨¢ que estudiar en detalle. El Consorcio T2T ya adelant¨® un borrador de sus resultados hace casi un a?o.

Lo asombroso es que una persona puede tener dos copias de un gen ¡ª¡±Caminante, no hay camino, caminante, no hay camino¡±¡ª, pero otro ser humano puede tener 25 copias de ese mismo gen. El Consorcio T2T ha unido ahora sus fuerzas al Consorcio del Pangenoma Humano de Referencia, otro proyecto internacional que pretende obtener los genomas completos de 350 personas, de grupos raciales diversos, para entender el papel de estas repeticiones y para detectar variantes asociadas a enfermedades, como el c¨¢ncer.

Estas zonas del genoma se llamaban antiguamente ADN basura, pero cada vez m¨¢s sabemos que no son tal basura

Carmen Ayuso, m¨¦dica

El genoma de referencia empleado hasta ahora, denominado GRCh38, es una secuencia, llena de agujeros, elaborada a partir de retales del ADN de diferentes personas. El nuevo genoma completo, bautizado T2T-CHM13 y con ancestros mayoritariamente europeos, se ha obtenido de una mola hidatiforme, un tumor derivado de un embri¨®n humano que rechaz¨® el ADN de su madre y duplic¨® el de su padre. Esa ausencia de mezcla gen¨¦tica ha facilitado la lectura detallada del genoma.

Los cromosomas tienen forma de X y el punto de uni¨®n de sus cuatro brazos se llama centr¨®mero. Las secuencias hasta ahora desconocidas se concentran en estas regiones centrales, esenciales para la multiplicaci¨®n del ADN durante la divisi¨®n celular y en la formaci¨®n de ¨®vulos y espermatozoides. Los errores en los centr¨®meros pueden provocar abortos espont¨¢neos, malformaciones cong¨¦nitas y c¨¢ncer.

Para obtener diagn¨®sticos de enfermedades, los m¨¦dicos y los cient¨ªficos leen fragmentos de los genomas de sus pacientes y utilizan el genoma de referencia para comparar, como se hace en los puzles con la fotograf¨ªa de la ciudad con cielo azul en la caja. El equipo de Daniela Soto en el Consorcio T2T ya ha analizado los genomas de m¨¢s de 3.000 personas empleando el nuevo modelo y sus resultados sugieren que se evitan decenas de miles de errores, por ejemplo, en m¨¢s de 200 genes implicados en enfermedades. El Instituto Nacional de Est¨¢ndares y Tecnolog¨ªa de EE UU ha afirmado que este genoma completo puede ¡°dar un gran impulso a la investigaci¨®n de los trastornos gen¨¦ticos¡±, mejorando los diagn¨®sticos a medio plazo.

La m¨¦dica Carmen Ayuso, jefa del servicio de gen¨¦tica del hospital madrile?o Fundaci¨®n Jim¨¦nez D¨ªaz, opina que los nuevos resultados ¡°tienen una trascendencia enorme¡± para la ciencia. ¡°Estas zonas del genoma se llamaban antiguamente ADN basura, pero cada vez m¨¢s sabemos que no son tal basura¡±, explica. Ayuso subraya que en estas regiones de los cromosomas hay aut¨¦nticos ¡°vestigios arqueol¨®gicos¡± de lo que ha sido la evoluci¨®n del ser humano.

El Consorcio T2T ha iluminado tambi¨¦n la secuencia de los tel¨®meros, una especie de capuchones protectores que constituyen los extremos de la X formada por cada cromosoma. Esos tel¨®meros se desgastan y se acortan al envejecer y, al contrario, crecen en los tumores malignos, cuando las c¨¦lulas se convierten en inmortales. Ayuso, que no ha participado en el consorcio, cree que ¡°conocer en detalle c¨®mo est¨¢n estructurados los tel¨®meros puede ser de mucha importancia para entender el envejecimiento, el c¨¢ncer e incluso algunas enfermedades raras¡±.

El bi¨®logo Miguel ?ngel Moreno, jefe del departamento de gen¨¦tica del hospital madrile?o Ram¨®n y Cajal, tambi¨¦n aplaude el nuevo trabajo, pero es cauteloso, al tratarse todav¨ªa del ADN de una ¨²nica persona con ancestros europeos. ¡°Es interesante tener un primer genoma con su secuencia completa, pero habr¨¢ que esperar a tener otros individuos secuenciados, de distintas poblaciones, para sustituir el actual genoma de referencia¡±, opina. Moreno recuerda que el genoma puede variar enormemente entre dos personas diferentes, sin problemas de salud asociados. El Centro de Investigaci¨®n Biom¨¦dica en Red de Enfermedades Raras, en el que participa, public¨® en 2016 un cat¨¢logo con 10.000 variantes espec¨ªficas de la poblaci¨®n espa?ola.

El genetista ?ngel Carracedo, de la Universidad de Santiago de Compostela, tambi¨¦n celebra que haya ¡°un genoma de referencia m¨¢s completo¡±, con informaci¨®n in¨¦dita del ADN redundante, cuyo n¨²mero de repeticiones var¨ªa tanto entre una persona y otra. ¡°Abre la puerta a m¨¢s estudios que analicen la diversidad de estas secuencias repetitivas y puedan relacionarlas con enfermedades¡±, se?ala.

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