David Liu, qu¨ªmico: ¡°Podemos corregir la inmensa mayor¨ªa de los errores en el ADN que causan las enfermedades gen¨¦ticas¡±

La revista de la Universidad de Harvard public¨® hace casi un par de d¨¦cadas que a uno de sus profesores, el qu¨ªmico David Liu, le hab¨ªan prohibido la entrada en unos casinos de Las Vegas cuando ten¨ªa 29 a?os, tras ganar demasiado dinero jugando al blackjack. Preguntado sobre si es una leyenda urbana, Liu sonr¨ªe. ¡°Es parcialmente cierto. En realidad ten¨ªa 21 a?os y no fue solamente una noche¡±, responde entre carcajadas. El qu¨ªmico fue un joven prodigio. Con 26 a?os era profesor en Harvard. Con 31 ya era catedr¨¢tico. Como diversi¨®n, utilizaba las matem¨¢ticas mentalmente para tener ventaja en el blackjack, un juego de naipes en el que gana quien suma 21 puntos. Con 43 a?os, en 2016, su equipo invent¨® los editores de bases, una herramienta para modificar el ADN con precisi¨®n que est¨¢ revolucionando la medicina. Hace tres meses, un hospital de Londres anunci¨® que hab¨ªa utilizado los editores de bases para salvar la vida de Alyssa, una ni?a de 13 a?os con una leucemia muy agresiva.

¡°Su c¨¢ncer est¨¢ en remisi¨®n completa¡±, celebra Liu. El manual de funcionamiento de un ser humano, presente en cada c¨¦lula, es un texto con m¨¢s de 3.000 millones de letras qu¨ªmicas. Los errores en este ADN provocan el c¨¢ncer y multitud de enfermedades. Liu quiere reescribir este libro humano para eliminar las erratas. El qu¨ªmico californiano, nacido en Riverside hace 49 a?os, compara sus editores de bases con un l¨¢piz con una goma de borrar, capaz de eliminar una sola letra y sustituirla por otra.

El equipo m¨¦dico de Alyssa, del University College de Londres, emple¨® los editores de bases para modificar gl¨®bulos blancos de un donante y ayudar a que atacasen a las c¨¦lulas del c¨¢ncer de la ni?a. Las asombrosas t¨¦cnicas de David Liu han dejado desfasadas las herramientas de edici¨®n gen¨¦tica anteriores, incluso las conocidas como CRISPR, inventadas en 2012 y ganadoras del Nobel de Qu¨ªmica de 2020. El investigador compara las CRISPR originales con unas tijeras, ¨²tiles para inactivar genes de manera tosca, pero no para reescribir con precisi¨®n. Su propio l¨¢piz con goma ya est¨¢ siendo superado. En 2019, Liu anunci¨® una nueva herramienta: la edici¨®n de calidad. ¡°Es como un procesador de texto: puedes buscar una secuencia espec¨ªfica y sustituirla entera por otra secuencia que t¨² quieras¡±, explica por videoconferencia. Sus editores de calidad, todav¨ªa en fase experimental, pueden te¨®ricamente corregir el 89% de las 75.000 variantes gen¨¦ticas asociadas a enfermedades.

Pregunta. Hay 20 millones de nuevos casos de c¨¢ncer cada a?o en el mundo. ?Cu¨¢ntos de estos pacientes podr¨ªan beneficiarse de los editores de bases o de los editores de calidad?

Respuesta. El c¨¢ncer no es una enfermedad, son cientos de enfermedades. Y cada una de ellas presenta diferentes cambios moleculares que lo provocan. Creo que la estrategia utilizada con Alyssa es muy prometedora para pacientes con leucemia de las c¨¦lulas T y posiblemente para otros tumores de la sangre, pero es muy pronto para saber qu¨¦ papel pueden desempe?ar estas herramientas en otros tipos de c¨¢ncer.

P. Esto parec¨ªa ciencia ficci¨®n en 2016, incluso para usted.

R. Estos editores de bases y editores de calidad no existen en la naturaleza. Son m¨¢quinas moleculares dise?adas. Me parece incre¨ªble que los seres humanos estemos tomando tan r¨¢pido el control de nuestros genomas y de las faltas de ortograf¨ªa que provocan las enfermedades gen¨¦ticas.

P. Hay 400 millones de personas afectadas por alguna de las 7.000 enfermedades causadas por mutaciones en un solo gen. Su colega Fyodor Urnov, de la Universidad de California en Berkeley, se preguntaba hace tres meses: ¡°?Por qu¨¦ no las estamos curando ya?¡±. ?l sostiene que los principales obst¨¢culos no son t¨¦cnicos, sino legales, financieros y de organizaci¨®n.

R. Estoy de acuerdo. Todav¨ªa hay desaf¨ªos t¨¦cnicos y cient¨ªficos importantes, como aprender a modificar el ADN de maneras que ser¨ªan terap¨¦uticas, pero que no sabemos hacer. Y, por supuesto, todav¨ªa no sabemos c¨®mo llegar a determinados tejidos del cuerpo. Pero estoy de acuerdo con Fyodor en que existen barreras de fabricaci¨®n, regulatorias y otras no cient¨ªficas, que habr¨¢ que abordar si queremos maximizar el beneficio de estas tecnolog¨ªas para la sociedad.

P. ?Va a morir mucha gente por obst¨¢culos que no son cient¨ªficos?

R. Si alguien muere por una enfermedad, la culpa es de la enfermedad, no de los organismos reguladores. Los reguladores no matan a nadie. El objetivo es garantizar que estos tratamientos sean lo m¨¢s eficaces que sea posible, pero tambi¨¦n que sean seguros. La historia de la medicina est¨¢ plagada de ejemplos en los que m¨¦dicos y cient¨ªficos bienintencionados no comprendieron suficientemente bien los efectos secundarios de sus terapias experimentales y acabaron perjudicando a los pacientes. El objetivo es evitar que esto ocurra.

La historia de la medicina est¨¢ plagada de ejemplos en los que m¨¦dicos bienintencionados acabaron perjudicando a los pacientes

P. ?Usted cu¨¢ntas cartas recibe de padres con ni?os con enfermedades gen¨¦ticas?

R. Unas cinco o diez cartas cada semana. Intentamos responder a todas. En los inicios de los editores de bases, la tecnolog¨ªa pod¨ªa arreglar pocas de las mutaciones de una sola letra que nos contaban, pero ahora casi siempre existe una tecnolog¨ªa para corregir el error, ya sea con editores de bases o con editores de calidad. En algunos casos, sin embargo, no se ha demostrado que corregir el error pueda realmente curar al paciente. En algunas enfermedades gen¨¦ticas es tarde, porque el da?o aparece muy pronto. En muchos casos, por desgracia, tengo que explicar a las personas que nos env¨ªan las cartas que hace falta una ciencia muy s¨®lida para vincular una mutaci¨®n gen¨¦tica a una enfermedad. Y tambi¨¦n necesitas buenos modelos animales que imiten esa enfermedad. Para la mayor¨ªa de estas enfermedades no hay, por lo que es dif¨ªcil probar si la edici¨®n gen¨¦tica puede funcionar. Y, por supuesto, aunque haya modelos animales, necesitas a?os de trabajo para demostrar que corregir una mutaci¨®n puede corregir la enfermedad. Comprendo que pueda ser frustrante para la familia de un paciente saber que conocemos una tecnolog¨ªa que puede corregir un error en el ADN que podr¨ªa ser la causa de la enfermedad gen¨¦tica que afecta a su hijo o a su hija. Sin embargo, la tecnolog¨ªa de edici¨®n gen¨¦tica no es suficiente por s¨ª sola. As¨ª que la buena noticia es que ya tenemos tecnolog¨ªas que pueden corregir la inmensa mayor¨ªa de los errores en el ADN que causan las enfermedades gen¨¦ticas conocidas. Pero, aunque este es un paso importante, necesitamos el resto de pasos para desarrollar estrategias terap¨¦uticas.

P. Fyodor Urnov, en el mismo art¨ªculo publicado en The New York Times, calculaba que se necesitan cuatro a?os y unos 10 millones de d¨®lares para obtener un f¨¢rmaco de edici¨®n gen¨¦tica.

R. Diez millones suena correcto, incluso es una cifra baja. Yo dir¨ªa que puede costar entre un mill¨®n y 100 millones de d¨®lares. Y cuatro a?os me parece muy r¨¢pido. Me parece un plazo ambicioso para comenzar un ensayo cl¨ªnico, pero no para obtener la autorizaci¨®n de un f¨¢rmaco. Es un punto de vista importante, para que la gente se d¨¦ cuenta de que, cuando leen una noticia de que un tratamiento funciona en un animal, todav¨ªa faltan a?os de trabajo para que ese tratamiento est¨¦ disponible para los pacientes.

P. ?Qui¨¦n puede invertir 10 millones de d¨®lares para desarrollar un f¨¢rmaco que solo se puede utilizar en una persona con una mutaci¨®n espec¨ªfica?

R. Esa es una de las principales cuestiones a las que se enfrenta nuestro campo. Ya estamos trabajando en algunas estrategias para intentar resolver este problema. Creo que hay algunas maneras de utilizar un agente de edici¨®n gen¨¦tica para tratar muchas mutaciones diferentes e incluso muchas enfermedades gen¨¦ticas diferentes. Espero que podamos informar pronto de algunas novedades al respecto.

Un f¨¢rmaco de edici¨®n gen¨¦tica puede costar entre un mill¨®n y 100 millones de d¨®lares

P. Despu¨¦s de la remisi¨®n del c¨¢ncer de Alyssa, ?qu¨¦ ser¨¢ lo pr¨®ximo?

R. Hay cuatro ensayos cl¨ªnicos en marcha con editores de bases. Uno de ellos es el de Alyssa, del University College de Londres. El primer ensayo que va a administrar editores de bases directamente en los pacientes [no en sus c¨¦lulas en el laboratorio] es una colaboraci¨®n entre las empresas Verve y Beam, para reducir niveles alt¨ªsimos de colesterol malo relacionados con el gen PCSK9. El ensayo Beam-101, contra la enfermedad de c¨¦lulas falciformes y la beta talasemia, ya est¨¢ reclutando pacientes. Y tambi¨¦n hay en marcha otro ensayo cl¨ªnico en China para tratar la beta talasemia. Espero que Alyssa sea el preludio de muchos m¨¢s resultados positivos.

P. ?Cu¨¢ndo se probar¨¢n los editores de calidad en un ensayo cl¨ªnico en humanos?

R. Habr¨ªa que preguntar a Prime Medicine, la empresa que est¨¢ desarrollando tratamientos con editores de calidad. Esperan tener un f¨¢rmaco en fase de investigaci¨®n en 2024, as¨ª que espero que los ensayos cl¨ªnicos empiecen pronto, en pocos a?os [David Liu es cofundador de las empresas Beam Therapeutics y de Prime Medicine].

P. ?C¨®mo se imagina usted la medicina dentro de 10 a?os?

R. Me sentir¨ªa decepcionado si, dentro de 10 a?os, no tuvi¨¦ramos bastantes ensayos cl¨ªnicos, tanto con los editores de bases como con los editores de calidad. Y espero que tengamos los primeros f¨¢rmacos aprobados que sean m¨¢quinas moleculares capaces de ir a la c¨¦lula de un paciente y cambiar espec¨ªficamente un error que cause una enfermedad gen¨¦tica. O, como est¨¢n haciendo las empresas Verve y Beam, introducir un cambio preciso que disminuya tu riesgo de padecer una enfermedad grave. Si hacemos otra entrevista en 2033 espero que est¨¦n aprobados los primeros f¨¢rmacos que nos permitan tomar el control de nuestros genomas, sin depender tanto de errores en nuestro ADN que determinan el destino gen¨¦tico de tantos millones de personas.

Espero que en 10 a?os est¨¦n aprobados los primeros f¨¢rmacos que nos permitan tomar el control de nuestros genomas

P. Usted tuite¨® el otro d¨ªa que las personas somos accidentes felices.

R. Me refer¨ªa al azar en la evoluci¨®n. Los organismos evolucionan y sus mutaciones son parcialmente al azar. Que un gen evolucione de una manera o de otra se puede considerar un accidente feliz. La evoluci¨®n depende de sucesos fortuitos que hacen que los resultados sean estoc¨¢sticos, dif¨ªciles de predecir. En ese sentido, el hecho de que los humanos hayan evolucionado como lo han hecho es un poco una cuesti¨®n de suerte, o de mala suerte, seg¨²n la perspectiva de cada uno. Como dijo [el bi¨®logo estadounidense] Stephen Jay Gould, si rebobinas la pel¨ªcula de la vida y vuelves a empezar desde el primer organismo en la sopa primigenia, volviendo a ver la evoluci¨®n durante miles de millones de a?os, me sorprender¨ªa que todo acabe con nosotros hablando en esta entrevista. Hay abrumadoras probabilidades de que acabase con resultados muy diferentes.

P. Entonces, ?usted no ve la mano de un Dios en ninguna parte en el ADN?

R. Es una pregunta dif¨ªcil de responder. Sin comentarios [risas].

P. Usted apoy¨® una moratoria sobre la edici¨®n de la l¨ªnea germinal [modificaciones heredables que se llevan a cabo en los ¨®vulos, en los espermatozoides o en los propios embriones cuando son solo una c¨¦lula], para impedir la creaci¨®n de beb¨¦s modificados gen¨¦ticamente. Fue en 2019. ?Todav¨ªa apoya la moratoria?

R. No es una cuesti¨®n sencilla de blancos y negros, como en la mayor¨ªa de los asuntos importantes, pero creo que actualmente hay muy pocas razones para editar la l¨ªnea germinal. S¨ª preveo que en el futuro habr¨¢ m¨¢s casos, especialmente cuando ya se haya probado m¨¢s la edici¨®n de c¨¦lulas som¨¢ticas [c¨¦lulas que no son ni ¨®vulos ni espermatozoides] e incluso haya f¨¢rmacos aprobados. Ese podr¨ªa ser un mejor momento para analizar las ventajas y los inconvenientes de la edici¨®n gen¨¦tica de la l¨ªnea germinal. Por ahora, creo que los riesgos ¨¦ticos y cient¨ªficos son demasiado altos como para justificar el escaso n¨²mero de casos hipot¨¦ticos en los que se podr¨ªa considerar necesaria la edici¨®n de la l¨ªnea germinal.

P. ?Qu¨¦ tipo de casos se imagina en el futuro?

R. Bueno, en el futuro puede haber mayor voluntad de editar la l¨ªnea germinal. Una vez que la edici¨®n gen¨¦tica de c¨¦lulas som¨¢ticas est¨¦ lo suficientemente madura como para que haya un alto grado de confianza en su seguridad y eficacia, creo que la gente, con naturalidad, volver¨¢ a plantearse la edici¨®n de la l¨ªnea germinal. Actualmente, no creo que deba ser una prioridad.

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