Un revolucionario ¡®bol¨ªgrafo¡¯ gen¨¦tico logra corregir enfermedades comunes del coraz¨®n

Las t¨¦cnicas de edici¨®n gen¨¦tica que est¨¢n revolucionando la medicina desde 2016 podr¨ªan servir tambi¨¦n para tratar enfermedades comunes del coraz¨®n, la principal causa de muerte en los seres humanos, seg¨²n un estudio publicado este jueves por uno de los cient¨ªficos con mayor impacto del mundo, el estadounidense Eric Olson. Su equipo ha logrado modificar dos letras de las aproximadamente 3.000 millones que componen el ADN de un rat¨®n, un cambio suficiente para silenciar una prote¨ªna vinculada a multitud de problemas cardiovasculares. Olson es cauteloso, pero subraya las posibles ventajas de esta nueva estrategia: ¡°Las c¨¦lulas del coraz¨®n duran toda la vida. Es hacer el cambio una vez y listo¡±.

El ADN es como un libro de recetas para producir prote¨ªnas, las diminutas m¨¢quinas que se encargan de las principales tareas en un ser vivo: transportar el ox¨ªgeno por la sangre, luchar contra los virus, digerir la comida. Ese manual de instrucciones est¨¢ escrito con cuatro letras repetidas millones de veces: ATGGCGAGTTGC¡­ Cada una de estas letras es simplemente la inicial de un compuesto qu¨ªmico con diferentes cantidades de carbono, hidr¨®geno, nitr¨®geno y ox¨ªgeno: adenina (C?H?N?), citosina (C?H?N?O), guanina (C?H?N?O) y timina (C?H?N?O?). El grupo de Olson ha utilizado ¡°un bol¨ªgrafo de punta fina¡± para cambiar un par de veces una A por una G. Y la receta ya no es la misma, igual que al escribir batata en vez de patata.

La historia de este bol¨ªgrafo ultrapreciso se remonta a 2003, cuando el cient¨ªfico espa?ol Francis Mojica descubri¨® por casualidad que algunos microbios de las salinas alicantinas de Santa Pola utilizaban unas tijeras moleculares para identificar virus invasores y cortar su material gen¨¦tico. El propio Mojica, de la Universidad de Alicante, bautiz¨® este mecanismo con el nombre de CRISPR. La bioqu¨ªmica francesa Emmanuelle Charpentier y la qu¨ªmica estadounidense Jennifer Doudna se dieron cuenta en 2012 de que esas tijeras microbianas pod¨ªan servir para modificar el ADN de cualquier ser vivo y acabaron ganando por ello el Nobel de Qu¨ªmica. El equipo de Eric Olson ha utilizado ahora una de las versiones m¨¢s precisas de estas herramientas CRISPR, los llamados editores de bases, inventados en 2016 por el estadounidense David Liu, un qu¨ªmico de la Universidad de Harvard que est¨¢ considerado uno de los genios de la ciencia moderna.

El propio Liu aplaude el nuevo experimento. ¡°Es un uso inteligente y apasionante de los editores de bases. Plantea la posibilidad no solo de tratar ciertos tipos de enfermedades del coraz¨®n, sino tambi¨¦n de prevenir su desarrollo espont¨¢neo o tras una lesi¨®n¡±, explica Liu por correo electr¨®nico. Hasta ahora, las primeras y rudimentarias t¨¦cnicas CRISPR se hab¨ªan centrado en intentar corregir mutaciones puntuales causantes de enfermedades raras. ¡°El estudio del laboratorio de Olson contribuye a ampliar las aplicaciones terap¨¦uticas de los editores de bases, que van m¨¢s all¨¢ del simple tratamiento de una ¨²nica mutaci¨®n gen¨¦tica¡±, celebra Liu. Los detalles del experimento se publican este jueves en la revista Science.

Eric Olson, del Centro M¨¦dico de la Universidad del Sudoeste de Texas, explica su investigaci¨®n a este peri¨®dico por videoconferencia desde Dallas, acompa?ado por un colega espa?ol de su laboratorio, el bi¨®logo Xurde Men¨¦ndez Caravia, coautor del nuevo estudio. ¡°Esta es la primera prueba de concepto y los resultados son muy buenos. La t¨¦cnica parece ser segura en ratones. Ahora hay que explorar los posibles efectos a largo plazo¡±, se?ala Men¨¦ndez Caravia, nacido en el pueblo asturiano de Quintes hace 32 a?os.

Los investigadores han modificado la receta de la prote¨ªna llamada CaMKII delta, cuya hiperactivaci¨®n provoca diversos problemas cardiovasculares, como arritmias, fallo cardiaco o da?os en el m¨²sculo del coraz¨®n tras un infarto de miocardio. Al cambiar dos letras de la receta, la prote¨ªna resultante no se hiperactiva. El equipo de Olson ha empleado esta t¨¦cnica en ratones con lesiones cardiacas tras un ataque al coraz¨®n, un fen¨®meno conocido como da?o por isquemia y reperfusi¨®n. El ¨®rgano de los roedores recuper¨® su funci¨®n tras la edici¨®n gen¨¦tica de sus c¨¦lulas, mediante la introducci¨®n de los editores de bases a bordo de virus espec¨ªficos. ¡°Al ser una terapia dirigida a grandes grupos de poblaci¨®n, ser¨ªa una revoluci¨®n. Estamos hablando de los infartos de miocardio: millones de personas, potencialmente, podr¨ªan ser tratadas con esta t¨¦cnica¡±, sostiene Men¨¦ndez Caravia.

La empresa estadounidense Verve Therapeutics ya emplea una estrategia similar para inactivar un gen asociado a niveles altos de colesterol malo. La compa?¨ªa inici¨® en julio un ensayo cl¨ªnico en personas, tras obtener prometedores resultados en monos. La diferencia, seg¨²n explica Eric Olson, es que Verve Therapeutics utiliza los editores de bases para apagar totalmente un gen, mientras que su equipo los emplea para corregir sutilmente su funci¨®n. El propio David Liu ha fundado una empresa, Beam Therapeutics, que comenz¨® en noviembre un ensayo con editores de bases en pacientes con anemia de c¨¦lulas falciformes, un trastorno hereditario de los gl¨®bulos rojos de la sangre.

La edici¨®n gen¨¦tica es la tercera revoluci¨®n de la medicina, despu¨¦s de la cirug¨ªa y los f¨¢rmacos¡±

Javier Limeres, cardi¨®logo

Olson admite las limitaciones de su estudio. ¡°?Funcionar¨¢ en otros animales que no sean un rat¨®n? No lo hemos probado con monos ni, por supuesto, con humanos. Necesitamos cerciorarnos de que la terapia es eficaz y segura. Hay que examinar sus efectos a largo plazo, porque, una vez que se hace el cambio, es para siempre¡±, reconoce el cient¨ªfico.

El genetista Llu¨ªs Montoliu, del Centro Nacional de Biotecnolog¨ªa, recalca su asombro ante los editores de bases. ¡°Es una idea magn¨ªfica de David Liu de 2016 y, en apenas seis a?os, ya estamos hablando de aplicaciones en animales e incluso en personas¡±, celebra. Montoliu recuerda que los editores de bases acaban de salvar la vida de Alyssa, una ni?a brit¨¢nica que sufr¨ªa una leucemia muy agresiva y recibi¨® un tratamiento con gl¨®bulos blancos de un donante modificados con el revolucionario bol¨ªgrafo de punta fina.

El laboratorio de David Liu no para de mejorar sus editores de bases y presenta peri¨®dicamente nuevas versiones m¨¢s precisas, hasta el punto de que a los genetistas del mundo casi no les da tiempo a seguir el ritmo, seg¨²n se?ala Montoliu. El investigador espa?ol, no obstante, subraya que la t¨¦cnica todav¨ªa no es perfecta y produce algunos cambios de letra no deseados, como ha ocurrido en los ratones de Eric Olson, aunque aparentemente sin efectos adversos.

El cardi¨®logo Javier Limeres tambi¨¦n es muy cauto. En su hospital, el Vall d¡¯Hebron de Barcelona, se han investigado mol¨¦culas que lograban reducir el da?o cardiaco por isquemia y reperfusi¨®n en ratones e incluso en cerdos. ¡°Hab¨ªa datos muy positivos, pero, cuando esas mol¨¦culas se probaban en humanos, los resultados no eran los mismos¡±, lamenta Limeres, presidente de la Secci¨®n de Cardiopat¨ªas Familiares y Gen¨¦tica Cardiovascular de la Sociedad Espa?ola de Cardiolog¨ªa. El m¨¦dico, sin embargo, reconoce su entusiasmo: ¡°La edici¨®n gen¨¦tica abre un espectro de posibilidades muy grandes. Yo creo que es la tercera revoluci¨®n de la medicina, despu¨¦s de la cirug¨ªa y los f¨¢rmacos¡±.

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