Nace la medicina CRISPR, con la promesa de salvar millones de vidas

Un inexperto cient¨ªfico de 26 a?os paseaba un d¨ªa de 1989 por las salinas de Santa Pola, un extra?o paraje en la costa alicantina en el que una empresa extrae la sal del mar en balsas artificiales de escasa profundidad. Aquel hombre, el microbi¨®logo Francis Mojica, estaba iniciando una tediosa investigaci¨®n que no despertar¨ªa inter¨¦s durante d¨¦cadas: averiguar por qu¨¦ algunos microbios eran capaces de sobrevivir en aquellas aguas extremadamente saladas. En 1992, durante el verano de las Olimpiadas de Barcelona, Mojica descubri¨® en un microorganismo de Santa Pola unas sorprendentes reiteraciones en su ADN. Las bautiz¨® CRISPR, por las siglas en ingl¨¦s de ¡°repeticiones palindr¨®micas cortas agrupadas y regularmente espaciadas¡±. Su pareja, ?ngeles Rom¨¢n, le advirti¨® de que CRISPR le sonaba a nombre de perro, pero aquellas seis letras c¨®micas dan hoy nombre a una revoluci¨®n mundial que promete salvar millones de vidas: la medicina CRISPR.

Mojica tuvo su momento eureka en 2003. Aquellos tramos repetidos eran un sistema con el que los microbios memorizaban a sus enemigos: los virus. Entre esas secuencias reiteradas, los microorganismos de Santa Pola incorporaban a su propio ADN el material gen¨¦tico de los virus invasores, como si fuera un ¨¢lbum de cromos. Cuando los agresores regresaban, los microbios los reconoc¨ªan gracias al sistema CRISPR y enviaban unas tijeras moleculares teledirigidas para destruirlos. El equipo de Mojica public¨® su descubrimiento sin percatarse de su descomunal magnitud. En 2012, la bioqu¨ªmica francesa Emmanuelle Charpentier y la qu¨ªmica estadounidense Jennifer Doudna anunciaron que el mecanismo CRISPR ten¨ªa ¡°considerable potencial¡± para reescribir el ADN, tambi¨¦n el humano.

La medicina CRISPR naci¨® oficialmente el pasado 16 de noviembre, cuando por primera vez un pa¨ªs, Reino Unido, autoriz¨® un tratamiento basado en estas tijeras moleculares. La terapia, bautizada Casgevy, es capaz de curar dos enfermedades sangu¨ªneas potencialmente letales: la anemia de c¨¦lulas falciformes y la beta talasemia. El tratamiento consiste en extraer del paciente c¨¦lulas precursoras de los gl¨®bulos rojos de la sangre, corregir en el laboratorio sus errores en el ADN con las tijeras CRISPR y reintroducir esas c¨¦lulas crisperizadas en los enfermos. El efecto de la terapia puede durar toda la vida. Una vez y ya. La Agencia Europea de Medicamentos recomend¨® este viernes la autorizaci¨®n de Casgevy.

Charpentier y Doudna ganaron el Premio Nobel de Qu¨ªmica en 2020. El nuevo tratamiento ha sido desarrollado por la empresa suiza CRISPR Therapeutics, cofundada por la propia Charpentier, y la compa?¨ªa estadounidense Vertex Pharmaceuticals. La primera persona con anemia de c¨¦lulas falciformes que prob¨® la terapia experimental, la estadounidense Victoria Gray, relat¨® su infierno en marzo a este peri¨®dico. Gray, de 38 a?os, sufr¨ªa padecimientos constantes porque sus gl¨®bulos rojos deformados se atascaban en sus vasos sangu¨ªneos, multiplicando su riesgo de morir por un infarto cerebral. ¡°Ya no siento dolores ni me han tenido que ingresar en el hospital, cuando antes me tocaba cada pocos meses¡±, celebr¨® Gray.

Casgevy ha inaugurado la primera generaci¨®n de tratamientos con CRISPR, una herramienta todav¨ªa tosca, pero prometedora en trastornos vinculados a errores en un ¨²nico gen, como la enfermedad de Huntington, que provoca espasmos musculares. Hay casi un centenar de ensayos cl¨ªnicos en marcha con tratamientos experimentales con CRISPR. La empresa de Emmanuelle Charpentier tambi¨¦n ha obtenido resultados esperanzadores en c¨¢ncer con las terapias denominadas CAR-T, que consisten en extraer sangre de donantes, crisperizar sus gl¨®bulos blancos para aumentar su capacidad de destruir c¨¦lulas cancerosas e infund¨ªrselos a un enfermo. El 4 de diciembre, CRISPR Therapeutics anunci¨® que utilizar¨¢ este enfoque contra enfermedades autoinmunes, como el lupus.

Uno de los mejores cient¨ªficos del mundo, el qu¨ªmico estadounidense David Liu, present¨® en 2016 unas herramientas CRISPR de segunda generaci¨®n: los editores de bases. Si las primeras act¨²an como unas tijeras, estas se parecen m¨¢s a un l¨¢piz con goma, capaz de borrar una sola letra del ADN y sustituirla por otra. Una adolescente brit¨¢nica de 13 a?os con una leucemia muy agresiva, Alyssa, se convirti¨® en mayo de 2022 en la primera persona beneficiada por este avance. Un equipo m¨¦dico del University College de Londres emple¨® los editores de bases para modificar con precisi¨®n gl¨®bulos blancos de donantes y transformarlos en supergl¨®bulos blancos universales. El pasado junio, los investigadores anunciaron que Alyssa estaba feliz en su casa, con una remisi¨®n completa de su c¨¢ncer.

El 8 de diciembre, Estados Unidos tambi¨¦n autoriz¨® el uso de Casgevy, con un precio de unos dos millones de euros por paciente. El genetista Llu¨ªs Montoliu pide multiplicar los esfuerzos para rebajar esa cifra. ¡°A m¨ª se me cae la cara de verg¨¹enza cuando tengo que hablar del precio a las asociaciones de pacientes, a las que he ido contando la gran esperanza que ten¨ªamos en estas herramientas. Cuando por fin tenemos terapias, resulta que no son asequibles¡±, lamenta Montoliu, presidente de la Asociaci¨®n para la Investigaci¨®n Responsable e Innovaci¨®n en Edici¨®n Gen¨¦tica, con sede en Par¨ªs.

Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnolog¨ªa, recuerda que Casgevy ¡°no est¨¢ exento de problemas¡±. El bi¨®logo Luca Pinello, de Harvard, alert¨® hace un a?o de que el tratamiento puede inducir mutaciones en sitios inesperados del ADN, aunque de momento no se ha detectado ning¨²n problema en los pacientes.

Espero que la medicina CRISPR mejore las vidas de millones, incluso de miles de millones de personas

Feng Zhang, bi¨®logo molecular

El bi¨®logo molecular Feng Zhang, como el propio Francis Mojica, estaba en las quinielas para compartir el Nobel con Charpentier y Doudna. Zhang, en el oto?o de 2012, fue el primero que utiliz¨® las tijeras CRISPR para editar el ADN de un animal mam¨ªfero. ¡°Creo que el pr¨®ximo momento significativo ser¨¢ el uso de CRISPR in vivo. El tratamiento CRISPR se inyectar¨¢ en el paciente, en lugar de editar las c¨¦lulas en el laboratorio, lo cual es un paso importante para reducir el coste de esta terapia, aumentar la accesibilidad y ampliar los tipos de enfermedades que podemos tratar¡±, opina Zhang, del Instituto Tecnol¨®gico de Massachusetts, en Estados Unidos. ¡°Espero que la medicina CRISPR mejore las vidas de millones, incluso de miles de millones de personas. Debemos abordar enfermedades comunes, como el c¨¢ncer, el alzh¨¦imer y la diabetes. Para lograrlo, necesitamos una comprensi¨®n m¨¢s profunda de los mecanismos que impulsan estas complejas enfermedades y m¨¢s herramientas en nuestro arsenal terap¨¦utico¡±, a?ade. Miles de millones de personas.

Las personas con anemia de c¨¦lulas falciformes tienen gl¨®bulos rojos con forma de hoz, a causa de la producci¨®n de una versi¨®n deformada de la hemoglobina, la prote¨ªna que transporta el ox¨ªgeno por la sangre. El m¨¦dico estadounidense Stuart Orkin, de la Universidad de Harvard, descubri¨® en 2008 que un gen, el BCL11A, activa la producci¨®n de esta hemoglobina deforme y al mismo tiempo bloquea la generaci¨®n de una hemoglobina fetal funcional. El equipo de Orkin demostr¨® en ratones que inactivar ese gen curaba la enfermedad. Es lo que hacen ahora las tijeras CRISPR en humanos.

¡°El precio de las nuevas terapias puede ser elevado¡±, se?ala Orkin. ¡°Ese precio debe sopesarse teniendo en cuenta el beneficio y la gravedad de la enfermedad. En el caso de la anemia de c¨¦lulas falciformes o la beta talasemia, el coste de por vida de los tratamientos convencionales es alto, y quiz¨¢ est¨¢ en el mismo rango que el precio de la terapia de edici¨®n gen¨¦tica. Hay que hacer esfuerzos para reducir el precio de los tratamientos de todo tipo¡±, opina el m¨¦dico de Harvard.

El genetista David Altshuler, jefe cient¨ªfico de Vertex Pharmaceuticals, reconoce las dificultades del tratamiento con Casgevy. El paciente puede estar ingresado unas cinco semanas tras recibir la terapia, que requiere quimioterapia est¨¢ndar para hacer hueco en la m¨¦dula ¨®sea y reintroducir las superc¨¦lulas editadas. ¡°Un descubrimiento importante ser¨ªa desarrollar una pastilla que pueda tener beneficios similares sin necesidad de hacer un trasplante de m¨¦dula ¨®sea¡±, explica. Su empresa persigue ese objetivo ambicios¨ªsimo.

La empresa estadounidense Verve Therapeutics, fundada en 2018 por el cardi¨®logo Sekar Kathiresan, present¨® el 12 de noviembre los resultados preliminares de su terapia VERVE-101, el primer tratamiento CRISPR que edita el ADN directamente en el paciente, no en c¨¦lulas en el laboratorio. La estrategia utiliza los editores de bases para inactivar en las c¨¦lulas del h¨ªgado el gen PCSK9, asociado a niveles alt¨ªsimos de colesterol malo. La terapia logr¨® reducir un 55% este colesterol en una decena de pacientes con una peligrosa hipercolesterolemia cong¨¦nita, pero uno de ellos falleci¨® por un infarto cinco semanas despu¨¦s de recibir el tratamiento. Un comit¨¦ independiente de expertos dictamin¨® que la muerte no estaba relacionada con la edici¨®n gen¨¦tica.

El qu¨ªmico David Liu, de la Universidad de Harvard, volvi¨® a revolucionar el mundo de la edici¨®n gen¨¦tica en 2019, al presentar las herramientas CRISPR de tercera generaci¨®n: los editores de calidad. Ya no son tijeras ni un l¨¢piz con goma. ¡°Es como un procesador de texto: puedes buscar una secuencia espec¨ªfica y sustituirla entera por otra secuencia que t¨² quieras¡±, en palabras de Liu. El investigador proclama que los editores de calidad pueden, en teor¨ªa, corregir m¨¢s del 90% de las 75.000 variantes gen¨¦ticas asociadas a enfermedades. Hay 400 millones de personas afectadas por alguno de los 7.000 trastornos causados por mutaciones en un solo gen. Liu, fundador de la empresa Prime Medicine, ve factible probar los editores de calidad por primera vez en humanos en 2024.

El cient¨ªfico inexperto que paseaba por las salinas de Santa Pola en 1989 tiene hoy 60 a?os y es catedr¨¢tico de la Universidad de Alicante. Francis Mojica reconoce que se le ponen los pelos de punta al contemplar que la medicina CRISPR ya salva vidas: ¡°Es impresionante, todav¨ªa no me lo creo. Me da miedo que algo pueda salir mal. Todo es demasiado bonito para ser cierto¡±.

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