Hacia la 'edici¨®n' del genoma para corregir enfermedades hereditarias

Si el genoma est¨¢ escrito con letras qu¨ªmicas (las llamadas bases de la macromol¨¦cula que es que ADN), parece l¨®gico pensar que un gen mutado, es decir estropeado porque est¨¢ mal escrito, podr¨ªa arreglarse corrigi¨¦ndolo. Hacerlo es dif¨ªcil, pero ahora un equipo estadounidense ha dado un importante paso adelante en esta estrategia de terapia g¨¦nica llamada edici¨®n de genes al reparar el gen de la hemofilia en unos ratones de laboratorio. Todav¨ªa queda un largo camino que recorrer para poder aplicar esta forma de terapia gen¨¦tica en humanos, pero el experimento demuestra su viabilidad. "Nuestra investigaci¨®n eleva la posibilidad de que la edici¨®n del genoma pueda corregir defectos gen¨¦ticos a un nivel cl¨ªnico significativo", comenta Katherine A.High, cient¨ªfica del Hospital Infantil de Filadelfia. Ella y su equipo avanzan los resultados de su experimento en la edici¨®n en Internet de la revista Nature.

Es la primera vez que se ha logrado hacer edici¨®n del genoma, para actuar con precisi¨®n en el defecto gen¨¦tico concreto y repararlo, en un animal vivo. La t¨¦cnica tiene una ventaja importante sobre de terapia g¨¦nica convencional -que se ha ensayado en humanos en algunos casosl- porque esta ¨²ltima puede introducir la reparaci¨®n del gen afectado en una localizaci¨®n incorrecta del genoma y alterar los componentes biol¨®gicos de regulaci¨®n normales de control del gen. Es lo que se llama mutag¨¦nesis de inserci¨®n, en la cual lo que iba a corregir un problema provoca otro, una alteraci¨®n inesperada. Se puede, por ejemplo, disparar una leucemia, explican los especialistas del Hospital Infantil de Filadelfia.

Con la edici¨®n de genes se act¨²a exactamente en el lugar del ADN que hay que arreglar. Lo hace utilizando dos veh¨ªculos para actuar en el gen, dos versiones de un virus modificado gen¨¦ticamente de manera que uno lleva la informaci¨®n para cortar en el genoma exactamente en el punto deseado y el otro lleva el gen de reemplazo para ser copiado en su lugar. En el caso de la hemofilia el proceso se da en el h¨ªgado del rat¨®n. Las herramientas son unas encimas, tambi¨¦n dise?adas en laboratorio, que act¨²an como un procesador de texto biol¨®gico.

En su experimento, High y sus colegas empezaron por hacer una estirpe de ratones transg¨¦nicos que padeciesen hemofilia. Esta enfermedad est¨¢ producida por un solo gen cuya mutaci¨®n impide al organismo producir una prote¨ªna esencial de coagulaci¨®n de la sangre, por lo que los afectados (casi siempre hombres) pueden llegar a morir desangrados. Hay dos tipos normales de hemofilia, la A y la B, debidas a la falta de factor de coagulaci¨®n VIII y IX, respectivamente, recuerdan los expertos estadounidenses. Quienes padecen esta enfermedad son tratados con prote¨ªnas de coagulaci¨®n que, adem¨¢s de ser una terapia costosa, a veces falla porque el organismo genera anticuerpos contra ellas.

El equipo de High quiso dar un paso m¨¢s en los ensayos previos de edici¨®n de genes in vitro, en los que se hab¨ªa editando el ADN en cultivos de c¨¦lulas madre para introducirlas despu¨¦s en el organismo afectado. En el experimento con ratones hemof¨ªlicos dise?aron los dos vectores v¨ªricos, uno dirigido a actuar en la zona del ADN defectuosa y otro llevando la versi¨®n correcta del gen (de otro animal) en cuesti¨®n, para dirigirse el h¨ªgado de los animales una vez inyectados. Los parches gen¨¦ticos funcionaron correctamente y la copia defectuosa del gen se qued¨® en su lugar pero inactivada. Como se conocen diferentes mutaciones del gen que pueden provocar hemofilia, se insertaron siete secuencias diferentes, con lo que se cubr¨ªa el 95% de los errores gen¨¦ticos que producen la hemofilia B.

Los resultados son esperanzadores: los ratones que recibieron esta forma avanzada de terapia g¨¦nica produjeron suficiente factor de coagulaci¨®n hasta lograr una respuesta de los animales pr¨¢cticamente normal, mientras que los ratones de control, sin esa terapia combinada (unos no recibieron el veh¨ªculo y otros las copias sanas del gen) no mostraron mejora significativa en la coagulaci¨®n. Los que mejoraron con la terapia se mantuvieron en buenas condiciones durante los ocho meses del estudio, comentan los cient¨ªficos en Nature y no se apreciaron efectos t¨®xicos en ellos o problemas de h¨ªgado; adem¨¢s, crecieron normalmente. Toleraron el tratamiento.

"Hemos aportado una demostraci¨®n de que podemos hacer edici¨®n de genes en vivo para producir resultados estables y cl¨ªnicamente importantes", concluye High. "Tenemos que hacer m¨¢s estudios para trasladar este avance en tratamientos efectivos y seguros para la hemofilia y otras enfermedades monogen¨¦ticas en humanos, pero esta es una estrategia prometedora". Para esta experta, la edici¨®n gen¨¦tica en humanos es "el pr¨®ximo objetivo en el desarrollo de terapias g¨¦nicas".