Enloquecer por un anticuerpo

El primer s¨ªntoma de que algo extra?o ocurr¨ªa en el cerebro de Marta apareci¨® a mediados de julio de 2010 cuando lleg¨® a casa y le dijo a sus padres: ¡°No s¨¦ qu¨¦ me ocurre, pero me cuesta hablar¡±. A?o y medio m¨¢s tarde, la propia Marta Moragas explica: "Yo simplemente estaba esperando a una amiga y, cuando lleg¨®, no pod¨ªa coordinar mis pensamientos con las palabras; me costaba vocalizar. Era muy extra?o; antes nunca hab¨ªa notado nada parecido¡±.

A 6.000 km de distancia, y sin haber o¨ªdo nunca hablar de Marta, la estudiante de la Universidad de Columbia en Nueva York Annalisa Meier relata algo sobrecogedoramente parecido: "Llevaba unos d¨ªas con dolor de cabeza, pero mi primer s¨ªntoma fue que no pod¨ªa decir lo que pensaba. No encontraba las palabras. Llam¨¦ a mi madre asustada pero no me entend¨ªa"

Al principio, los padres de Marta no dieron gran importancia a ese incidente. Pero a los pocos d¨ªas Marta empez¨® a tener comportamientos m¨¢s preocupantes. ¡°Hab¨ªa momentos en que se quedaba ausente y otros en que se mov¨ªa de manera descoordinada, dec¨ªa frases sin sentido, y mostraba mucha ansiedad. Enseguida la llevamos al hospital¡±, explica Emili Moraga.

Los neur¨®logos del hospital Vall d¡¯Hebr¨®n de Barcelona le hicieron varias pruebas. Pero todo parec¨ªa normal. Le diagnosticaron crisis de ansiedad, y le dieron el alta. Sin embargo, la situaci¨®n empeor¨® dram¨¢ticamente. Marta alternaba momentos de bloqueo absoluto con crisis en que agred¨ªa a sus familiares, gritaba como pose¨ªda, se quitaba la ropa, se revolcaba por el suelo¡­ ¡°Era espantoso¡±, recuerda afligido su padre Emili. "Est¨¢bamos aterrados y la llevamos a psiquiatr¨ªa del hospital de Sant Pau¡±.

Hay unas 600 personas registradas con la misma dolencia

Meses antes, Annalisa hab¨ªa pasado por el mismo proceso. "Ella no se acuerda de nada, pero empez¨® a pegarnos, dec¨ªa que al cerrar los ojos ve¨ªa gente atac¨¢ndola, a veces se rascaba la cara muy duro, no establec¨ªa contacto visual, y ten¨ªa convulsiones. En el hospital descartaron meningitis y tumor en el cerebro. Dec¨ªan estar desconcertados. Pero era obvio que la est¨¢bamos perdiendo", relata Pilar Meier, madre de Annalisa.

Marta ingres¨® en Sant Pau el 29 de julio de 2010, y ya no saldr¨ªa del centro hospitalario hasta diciembre de ese mismo a?o. Al principio los m¨¦dicos segu¨ªan desorientados. No encontraban ni el m¨ªnimo indicio de por qu¨¦ la conducta de Marta se hab¨ªa transformado radicalmente en solo dos semanas. Internada en su habitaci¨®n insultaba a las enfermeras, escup¨ªa a sus visitantes, ten¨ªa movimientos opist¨®tonos (espalda extremadamente arqueada hacia atr¨¢s), desarroll¨® hipersexualidad, ten¨ªa alucinaciones paranoides, y sufr¨ªa crisis epil¨¦pticas, taquicardias y p¨¦rdida de reflejos b¨¢sicos. Los m¨¦dicos se vieron forzados a ingresarla en la unidad de cuidados intensivos, inducirle el coma, y mantenerla con respiraci¨®n artificial y un marcapasos externo. ¡°No recuerdo absolutamente de nada¡±, cuenta la propia Marta un a?o y medio despu¨¦s; ya recuperada y mientras se prepara para sus ex¨¢menes de publicidad en la universidad Ramon Llull de Barcelona.

La situaci¨®n de desconcierto en Sant Pau era absoluta. Pero al conocer el caso, el neur¨®logo Luis Antonio Querol tuvo una intuici¨®n: ¡°Siempre que hay casos ins¨®litos los comentamos entre colegas, y cuando me explicaron los s¨ªntomas de Marta, enseguida pens¨¦ en la encefalitis de origen autoinmune descrita en 2007 por Josep Dalmau¡±.

La mayor¨ªa de las afectadas son mujeres, y la mitad tiene teratomas

Querol visit¨® a Marta y comprob¨® que todos sus s¨ªntomas encajaban con lo descrito en la literatura cient¨ªfica. Estaba tan convencido que empez¨® inmediatamente una terapia inmunosupresora, encarg¨® una punci¨®n lumbar, y envi¨® la muestra a la Universidad de Pensilvania, donde investigaba Dalmau. Al cabo de dos semanas llegaron los resultados confirmando que Marta ten¨ªa anticuerpos que estaban atacando los receptores NMDA de sus neuronas.

El paralelismo con el caso de Annalisa contin¨²a. La tuvieron que sedar y mantener con respiraci¨®n artificial. La visitaron expertos de todas las ¨¢reas sin ¨¦xito. Hasta que el m¨¦dico Kiwon Lee observ¨® los giros bruscos de 90 grados de cabeza de Annalisa, la manera como sacaba la lengua mientras abr¨ªa y cerraba la boca, y pens¨® en la encefalitis autoinmune. Prepar¨® muestras para Josep Dalmau, y aparecieron tambi¨¦n anticuerpos anti-NMDA.

¡°Este trastorno es absolutamente nuevo para la ciencia¡±, afirma Dalmau. ¡°Lo describimos en 2007, pero seguro que estuvo involucrado en muchos casos que a lo largo de la historia fueron descritos como locura y terminaron en manicomios. Y seguro que en la actualidad debe haber muchos pacientes sin diagnosticar¡±.

Un tratamiento con inmunosupresores basta para recuperar a las afectadas

El neuroonc¨®logo Josep Dalmau es un profesor ICREA en la Universidad de Barcelona y de Neurolog¨ªa en la Universidad de Pensilvania que empez¨® su carrera cient¨ªfica en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York. ¡°All¨ª es donde empec¨¦ a desarrollar mi inter¨¦s por los procesos autoinmunes, su relaci¨®n con los s¨ªntomas neurol¨®gicos y los cambios conductuales en pacientes de c¨¢ncer¡±, recuerda Dalmau. A?os despu¨¦s identificar¨ªa una coincidencia muy peculiar: cuatro mujeres j¨®venes que sufr¨ªan s¨ªntomas id¨¦nticos de alteraciones psiqui¨¢tricas, p¨¦rdida de memoria, ataques epil¨¦pticos, disminuci¨®n de conciencia y, adem¨¢s, todas ten¨ªan teratomas en sus ovarios.

?Los teratomas son peque?os tumores benignos presentes en muchas mujeres. No representan una amenaza, y tienen una singularidad: por su origen embrionario, algunas c¨¦lulas del interior del tumor se pueden diferenciar en tejidos ¨®seos, pelo, ¨®rganos internos, dientes, m¨²sculo, e incluso c¨¦lulas nerviosas. La hip¨®tesis que baraj¨® Dalmau es que cuando aparec¨ªan c¨¦lulas del sistema nervioso, el sistema inmunol¨®gico las podr¨ªa considerar extra?as y generar anticuerpos contra ellas. Si estos anticuerpos cruzaban la barrera hematoencef¨¢lica y llegaban al cerebro, podr¨ªan atacar a las c¨¦lulas nerviosas y provocar los brotes psic¨®ticos y trastornos radicales del comportamiento observados en las pacientes.

Dalmau realiz¨® varios an¨¢lisis a las cuatro mujeres, y descubri¨® anomal¨ªas inflamatorias en el l¨ªquido cerebroespinal de todas ellas. Tres de las chicas mejoraron tras un terapia inmunosupresora, y en 2005 public¨® un art¨ªculo cient¨ªfico en la revista Annals of Neurology con su hip¨®tesis.

El descubridor ha recibido el premio de la Sociedad Americana de Neurolog¨ªa

Result¨® ser correcta. Dalmau continu¨® investigando, identific¨® 12 nuevos casos, hizo m¨¢s pruebas, y en 2007 public¨® un trabajo describiendo el mecanismo de acci¨®n de esta nueva enfermedad para la medicina: un anticuerpo generado por el propio sistema inmunol¨®gico que act¨²a espec¨ªficamente contra los receptores NMDA de las neuronas, implicados en la transmisi¨®n sin¨¢ptica, creaci¨®n de nuevas conexiones neuronales y plasticidad cerebral. Sus descubrimientos le han valido premios como el Jacoby Award de la American Neurological Association, y el de mejor art¨ªculo cient¨ªfico del a?o por la revista Annals of Neurology. Seg¨²n Luis Antonio Querol, ¡°Dalmau ha revolucionado el campo de la neuroinmunolog¨ªa¡±.

?¡°Lo bonito es que todo encaja¡±, dice Dalmau. ¡°En psiquiatr¨ªa la hipofunci¨®n de estos receptores por otras causas ya se hab¨ªa asociado a cuadros psic¨®ticos y esquizofrenia. Y cuando bloqueamos estos receptores en animales de laboratorio, o creamos ratones knock-out que expresan menos receptores en sus neuronas, se ven movimientos repetitivos y alteraciones conductuales de naturaleza parecida. Adem¨¢s, las pacientes mejoraban al extirpar el teratoma¡°.

Fue el caso de Annalisa Meier, que, a diferencia de Marta, s¨ª ten¨ªa teratomas en sus ovarios. La primera intervenci¨®n fue extirparle estos quistes. Y, no sin problemas, empez¨® a recuperarse. Dos a?os despu¨¦s, Annalisa regres¨® a la Universidad de Columbia. "La enfermedad me hizo m¨¢s fuerte y apasionada por vivir y aprender", dice convencida.

Aparte de brotes psic¨®ticos hay estado de coma y p¨¦rdida de consciencia

Pero Dalmau matiza: ¡°Los teratomas fueron la pista inicial que nos permiti¨® caracterizar los s¨ªntomas comunes de esta encefalitis, pero desde entonces estamos encontrando muchos casos donde hay respuesta autoinmune contra NMDA sin necesidad de teratoma¡±. Es el caso de Marta Moragas y de aproximadamente la mitad de los 600 pacientes estudiados por el equipo de Dalmau; una cifra de diagnosticados que va creciendo en todo el mundo. La mayor¨ªa de ellos corresponden a mujeres j¨®venes, pero seg¨²n la ¨²ltima revisi¨®n publicada en The Lancet Neurology en 2011, la enfermedad tambi¨¦n ha sido diagnosticada en mujeres adultas y en hombres.

¡°No conocemos todav¨ªa todas las causas que pueden generar la respuesta autoinmune, pero lo que s¨ª vemos es la presencia de anticuerpos espec¨ªficos contra el receptor NMDA y mejora radical con tratamiento inmunosupresor" explica Dalmau, quien a?ade: "Lo verdaderamente impactante de esta enfermedad es constatar que hay procesos autoinmunes que generan cuadros psiqui¨¢tricos enga?osos y profundas alteraciones neurol¨®gicas. Esto lo sospech¨¢bamos pero no estaba descrito todav¨ªa¡±.

El neur¨®logo Luis Antonio Querol agrega: ¡°Adem¨¢s no son casos de poca importancia. Aparte de los brotes psic¨®ticos hay p¨¦rdida de conciencia y estado en coma. Seguro que en el pasado muchos pacientes han fallecido por esta encefalitis sin saber que el tratamiento es tan sencillo¡±. La ¨²nica terapia recibida durante la rehabilitaci¨®n de Marta Moragas fueron f¨¢rmacos inmunosupresores, que contin¨²a tomando por prudencia frente a nuevos brotes.

Los padres de Marta dicen que todav¨ªa notan comportamientos extra?os en su hija. No saben si son propios de la edad, de alguna reminiscencia de la enfermedad, o fruto de sus propios miedos. Marta dice que prefiere no hacer mucho caso a lo ocurrido. Ella se toma su medicaci¨®n y se concentra en sus ex¨¢menes. Cuando se le pregunta qu¨¦ piensa de que un ¨²nico anticuerpo la hubiera transformado en otra persona durante cinco meses de su vida, responde: ¡°Buff! Yo qu¨¦ se¡­ es incre¨ªble, ?no?¡±.