La vacuna de la tuberculosis se probar¨¢ en humanos este a?o

Unas 10.000 dosis de una innovadora vacuna de la tuberculosis dise?ada por el equipo de Carlos Mart¨ªn, de la Universidad de Zaragoza y fabricadas por la biofarmac¨¦utica gallega Biofabri se encuentran a la espera de que las autoridades sanitarias concedan los permisos necesarios para dar comienzo a los ensayos cl¨ªnicos que demuestren su seguridad y eficacia. ¡°Esperamos que este a?o empiecen las pruebas en humanos¡±, apunta este catedr¨¢tico de Microbiolog¨ªa.

Hasta el momento, la ¨²nica vacuna preventiva existente frente a esta enfermedad en auge (un tercio de la poblaci¨®n mundial est¨¢ infectada, dos millones de personas mueren cada a?o) es de 1920 y se ha mostrado un instrumento incapaz de hacer frente a la bacteria causante de la enfermedad, el Mycobacterum tuberculosis.

Los intentos de mejorar esta vieja vacuna, el bacilo de Calmette-G¨¦rin (BCG), siempre han partido del mismo punto: el propio BCG mejorado. Mart¨ªn, sin embargo, ha empezado de cero, como el mismo explica. Y despu¨¦s de casi 20 a?os de trabajo, tiene a punto un medicamento cuyo dise?o parte de una nueva cepa a la que se le han introducido dos alteraciones gen¨¦ticas para atenuar su virulencia y que ha bautizado como MTBVAC. ¡°Responde a un enfoque muy novedoso y eso es lo que le gust¨® a Bill Gates¡±, comenta Mart¨ªn, que el martes pasado mantuvo un encuentro con el fundador de Microsoft, ahora volcado en su labor filantr¨®pica, al que cit¨® para que le explicara su proyecto

Bill Gates se reuni¨® con Carlos Martin? en su reciente visita a Madrid para interesarse por la vacuna

El encuentro se fragu¨® en enero. Fue en la localidad suiza de Les Diablerets, donde Mart¨ªn acudi¨® a la reuni¨®n de la Iniciativa Europea de la Vacuna de la Tuberculosis (TBVI). All¨ª se acerc¨® Chris Wilson, el responsable para Europa de la fundaci¨®n Bill y Melinda Gates, una entidad muy interesada en el dise?o de vacunas eficaces contra la malaria, el VIH y la tuberculosis. ¡°Me coment¨® que le remitiera toda la informaci¨®n que tuvi¨¦ramos sobre nuestros trabajos y que exist¨ªa un 30% de probabilidades de que Gates nos concediera un rato en su paso por Madrid, que ten¨ªa previsto para febrero¡±.

Lo que no esperaba Mart¨ªn es que, al final, el encuentro, al que acudi¨® con tres colaboradores, se prolongara durante dos horas. Ni la buena acogida que tuvo. ¡°Es inteligente, muy inteligente¡¯, comentaba Gates sobre el enfoque de la vacuna¡±, relata este catedr¨¢tico. ¡°Es una garant¨ªa de que si funciona en fase 1, podr¨ªa ayudarnos en las siguientes fases, cuando se analiza la eficacia¡±.

La MTBVAC es una vacuna viva cl¨¢sica, es decir, una bacteria de la tuberculosis atenuada que pretende activar el sistema inmune humano para que sea capaz de reconocer al agente infeccioso y proteja a largo plazo frente a la forma m¨¢s com¨²n de la enfermedad: la respiratoria. El objetivo es que mejore los resultados de la BCG, especialmente activa frente a formas peligrosas de la enfermedad como la meningitis tuberculosa en ni?os pero con eficacia muy variable ante la forma com¨²n (con protecciones que oscilan entre el 0 al 80%).

El origen del dise?o de la MTVAC est¨¢ en un brote de tuberculosis resistente que se produjo en Espa?a en 1993. ¡°Esto tambi¨¦n le atrajo bastante a Gates, que parti¨¦ramos de la experiencia de la cepa de un enfermo¡±, apunta Mart¨ªn, miembro del Centro de Investigaci¨®n Biom¨¦dica en Red (Ciber) de Enfermedades Respiratorias. Observaron que los pacientes afectados ten¨ªan unas cepas en las que estaba especialmente activado un factor de transcripci¨®n (prote¨ªnas que condicionan la expresi¨®n de un gen) que regula el 4% del genoma de la tuberculosis, en gran parte, vinculado a factores de virulencia.

En un primer dise?o, en el que particip¨® Brigitte Gicquel, del Instituto Pasteur de Par¨ªs, se modific¨® el genoma para bloquear el gen que expresaba esta prote¨ªna -denominado PhoP- con el fin de domesticar la cepa al tiempo que despertaba inmunidad. Los resultados fueron satisfactorios en rat¨®n (2001), cobaya (2006) y macacos (2009). En cobayas, el 100% de los animales vacunados con el prototipo sobrevivieron a una infecci¨®n de la bacteria frente al 67% que murieron a los que se administr¨® BCG.

En 2005, se introdujo un cambio en los protocolos internacionales y se alcanz¨® un consenso para nuevas vacunas atenuadas contra la tuberculosis que oblig¨® a alterar la vacuna. En lugar de introducir un interruptor para bloquear el gen, se elimin¨® parte del gen PhoP. Adem¨¢s, en la nueva versi¨®n, tambi¨¦n se retir¨® otro gen, el FadD26, que regula la s¨ªntesis de un l¨ªpido (PDIM) y tambi¨¦n tiene un importante peso en la agresividad de la bacteria. Estas grasas envuelven la cobertura exterior de la bacteria, enga?an al sistema inmune y hacen que el agente infeccioso pase inadvertido a las defensas humanas.

De esta forma, frente al BCG, que tiene eliminados un centenar de genes y procede de una cepa bovina (Mycobacterium bovis) el MTBAC procede de una cepa humana y mantiene, con su agresividad atenuada, un mayor contenido gen¨¦tico original, lo que, te¨®ricamente, debe provocar una mayor respuesta inmune en el organismo (es m¨¢s parecida a los agentes infecciosos). Ensayos posteriores en animales con la nueva vacuna demuestran que protege igual o m¨¢s (a altas dosis) que el BCG.

La intenci¨®n de Mart¨ªn es comenzar este mismo a?o el ensayo cl¨ªnico en fase 1 que partir¨¢ con una prueba de seguridad en 36 personas sanas. Si todo va bien, se pasar¨¢ a las siguientes etapas en las que se analiza la eficacia. ¡°En este tipo de vacunas, como sucede con la malaria es necesario el ensayo en humanos para medir su validez¡±, explica. A pesar de las esperanzas que mantiene sobre su vacuna, este investigador es prudente.

¡°Nosotros creemos que nuestro modelo es el mejor, pero en cualquier momento podemos caer¡±. Mart¨ªn recuerda que de cada 20 ensayos en fase 1 que comienzan, solo diez pasan a fase dos, en los que se prueba en varios cientos de enfermos no solo la toxicidad sino tambi¨¦n la eficacia. De ellos, entre dos o tres llegar¨¢n a la fase tres, cuando se administra a miles de pacientes.

De la primera fase, con un coste de algo menos de un mill¨®n de euros, se ocupar¨¢ la empresa Biofabri. A partir de las siguientes etapas, los precios se disparan. Es entonces cuando quiz¨¢s entre en juego la Fundaci¨®n Bill y Melinda Gates.