Investigadores espa?oles hallan una nueva forma de obtener c¨¦lulas iPS

La investigaci¨®n relacionada con el protagonista estrella de la medicina regenerativa, las c¨¦lulas madre iPS, se encuentra en estado de ebullici¨®n. Despu¨¦s de anuncios recientes como la fabricaci¨®n con ellas de microh¨ªgados o la autorizaci¨®n del primer ensayo cl¨ªnico relacionado con la creaci¨®n de retinas (en ambos casos en Jap¨®n), investigadores del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona y del Salk Institute de California se han sumado a esta carrera con un trabajo doblemente atractivo que publica este jueves Cell Stem Cell.

Por un lado, es novedoso porque han desarrollado una receta alternativa a la que se ha usado hasta ahora para retrasar el reloj de las c¨¦lulas adultas y convertir c¨¦lulas adultas en c¨¦lulas madre de pluripotencia inducida (iPS, en ingl¨¦s) y, por ello, capaces de evolucionar hacia cualquier otro linaje celular.

Pero, adem¨¢s, el procedimiento empleado para conseguir iPS es mucho m¨¢s sutil que el convencional. Ya no hace falta reprogramar la c¨¦lula introduciendo factores (genes) caracter¨ªsticos de c¨¦lulas madre de la etapa embrionaria. Basta con alterar la expresi¨®n de otros genes (al menos siete) que ya est¨¢n activos en la c¨¦lula adulta y reajustar su actividad. Ello supone, como explica Juan Carlos Izpis¨²a, coordinador de los investigadores implicados en el trabajo, que las c¨¦lulas adultas tienen una mayor plasticidad de la que se cre¨ªa. Y, sobre todo, -esta es la segunda gran aportaci¨®n del trabajo- que se puede pensar ya, a juicio de Izpis¨²a, en un nuevo paradigma de la medicina regenerativa.

Ya no habr¨ªa que limitarse a la estrategia de crear c¨¦lulas madre iPS en el laboratorio para convertirlas en tejidos u ¨®rganos destinados a trasplantar ese nuevo ri?¨®n o h¨ªgado manufacturado en personas enfermas. ¡°Gracias a esta plasticidad de las c¨¦lulas adultas que hemos observado quiz¨¢s sea m¨¢s f¨¢cil inducir la regeneraci¨®n end¨®gena del propio ¨®rgano¡±. Es decir, en lugar de remplazarlo, se podr¨ªa intervenir en las c¨¦lulas adultas del h¨ªgado enfermo, transformarlas en iPS y as¨ª, una vez convertidas en c¨¦lulas madre, tratar de que generaran nuevos hepatocitos sanos que regeneraran el ¨®rgano.

La receta original de las iPS la present¨® Shinya Yamanaka en 2007, lo que le vali¨® el Nobel de Medicina de 2012. El investigador japon¨¦s us¨® cuatro factores de transcripci¨®n que fueron bautizados como los factores Yamanaka o de pluripotencia. En esencia, se trataba de genes que se encuentran activos en las c¨¦lulas madre embrionarias, pero silenciados en las etapas adultas, y que, al ser introducido en una simple c¨¦lula de la piel, la devolv¨ªan a una etapa pluripotente. Entre estos factores se encontraban dos oncogenes (genes que inducen la formaci¨®n de tumores, el OCT4 y el SOX2). Hasta el momento, se consideraba que el OCT4 era imposible de sustituir, lo que supon¨ªa un importante obst¨¢culo en la aplicaci¨®n cl¨ªnica: se corr¨ªa el riesgo de que los tejidos generados con estas c¨¦lulas pudieran generar tumores.

El trabajo publicado este jueves, cuya primera firmante es Nuria Montserrat, investigadora del CMRB, no solo ha demostrado que esta idea es equivocada y que se puede prescindir del OCT4. Sino tambi¨¦n que no es necesario recurrir a los peligrosos genes silenciados en la etapa adulta que se solo se expresan en c¨¦lulas madre embrionarias o en determinados tumores ¨Cunos genes ligados a la proliferaci¨®n celular y a la indiferenciaci¨®n-. Por el contrario, tambi¨¦n se puede poner el reloj biol¨®gico celular a cero a trav¨¦s de otros procedimientos relacionados con la regulaci¨®n de los genes que ya expresan las c¨¦lulas adultas.

En este caso, El equipo de Izpis¨²a ha demostrado que m¨¢s de siete genes distintos a los cuatro de la f¨®rmula original han sido capaces de reprogramar fibroblastos de la piel en c¨¦lulas iPS. Son genes con funciones muy diversas. E Izpis¨²a considera que a¨²n se encontrar¨¢n m¨¢s. ¡°Lo importante no son los genes en cuesti¨®n, sino la idea de que existen v¨ªas alternativas para conseguir iPS que no pasan por los genes cl¨¢sicos de la pluripotencia¡±.

No solo eso. El investigador insiste en que este nuevo camino para conseguir c¨¦lulas madre se basa en alterar ligeramente el equilibrio de la expresi¨®n de genes ya activos en las c¨¦lulas, lo que demuestra que las c¨¦lulas adultas no son tan r¨ªgidas, y que la capacidad de reprogramarse descansa de forma natural en las propias c¨¦lulas. ¡°La pluripotencia parece que no representa una identidad celular particular, sino un estado funcional mantenido por un balance de actividad celular¡±, explica.

El equipo de Izpis¨²a ha recurrido a retrovirus para rejuvenecer las c¨¦lulas adultas. Pero dado que la t¨¦cnica que han desarrollado no implica incorporar a la c¨¦lula genes de pluripotencia embrionaria, conf¨ªan en que podr¨¢n sustituir este procedimiento por el uso de mol¨¦culas. ¡°Nuestros hallazgos ofrecen la posibilidad de identificar en un futuro inmediato peque?as mol¨¦culas (f¨¢rmacos) capaces de reemplazar el OCT4 en el proceso de reprogramaci¨®n celular. As¨ª podr¨ªamos evitar el uso de lentivirus, retrovirus o pl¨¢smidos que dificultan el empleo seguro de las c¨¦lulas en pacientes¡±, explica Montserrat. Ello podr¨ªa acercar este nuevo procedimiento al territorio de la aplicaci¨®n cl¨ªnica.

En todo caso, no ser¨¢ en breve. Aunque Izpis¨²a promete que habr¨¢ que esperar mucho menos para otros trabajos relacionados con la regeneraci¨®n end¨®gena de ¨®rganos. Y apunta hacia el coraz¨®n y el ri?¨®n.