Identificadas 20 causas gen¨¦ticas de los c¨¢nceres m¨¢s comunes

Todos los c¨¢nceres se deben a mutaciones som¨¢ticas: alteraciones gen¨¦ticas que por lo general no han sido heredadas, sino que han ocurrido en las c¨¦lulas del individuo a lo largo de su vida. Una cuesti¨®n crucial es entender qu¨¦ provoca esas mutaciones, y un consorcio cient¨ªfico internacional da hoy un gran paso al identificar 20 firmas mutacionales distintas en los c¨¢nceres humanos. Cada una de ellas representa un tipo de mecanismo responsable de generar las alteraciones gen¨¦ticas, y su conocimiento ¡°revela la diversidad de los procesos mutacionales que subyacen al desarrollo del c¨¢ncer¡±, seg¨²n los cient¨ªficos, y tiene implicaciones para la prevenci¨®n y el tratamiento de este azote sanitario.

Algunas de esas firmas, o procesos mutacionales, est¨¢n presentes en muchos tipos de c¨¢ncer, y otras son espec¨ªficas de una clase u otra de tumor. Adem¨¢s, algunos de estos mecanismos de alteraci¨®n gen¨¦tica se deben a la edad, otros a defectos en los sistemas de reparaci¨®n y mantenimiento gen¨®mico, y otros a mut¨¢genos ambientales como el tabaco (en el c¨¢ncer de pulm¨®n) o la luz ultravioleta (en el c¨¢ncer de piel). Los datos tambi¨¦n han revelado en muchos tipos de c¨¢ncer peque?as regiones de ADN que sufren hipermutaci¨®n, un grado de alteraci¨®n muy superior al del resto del genoma.

Algunos procesos mutacionales son compartidos por muchos tumores

El consorcio implica a investigadores de 14 pa¨ªses y ha sido coordinado por Michael Stratton y sus colegas del Instituto Sanger, en Hinxton, Reino Unido. La contribuci¨®n espa?ola est¨¢ liderada por El¨ªas Campo, del Hospital Cl¨ªnic-IDIBAPS y la Universidad de Barcelona, y Carlos L¨®pez-Ot¨ªn, del Instituto de Oncolog¨ªa de la Universidad de Oviedo. Se trata de un trabajo exhaustivo en que los cient¨ªficos han analizado el genoma de 7.042 tumores de todo tipo, que en total contienen nada menos que 5 millones de mutaciones.

Con esos n¨²meros, resulta verdaderamente notable que hayan podido reducir los mecanismos responsables a solo esas 20 firmas mutacionales distintas. De hecho, algunos tipos de c¨¢ncer solo presentan dos firmas, lo que implica que solo hay dos mecanismos mutacionales implicados en su g¨¦nesis. Otros tumores m¨¢s complejos llegan a mostrar hasta seis firmas. En total, los cient¨ªficos han examinado los 30 tipos de c¨¢ncer m¨¢s comunes.

Un buen ejemplo de c¨®mo se ha distribuido el trabajo entre el consorcio es la contribuci¨®n espa?ola, que se ha centrado en un centenar de genomas de un tipo concreto de c¨¢ncer, la leucemia linf¨¢tica cr¨®nica. Los resultados han revelado que este tumor de las c¨¦lulas de la sangre se genera mediante dos procesos fundamentales, uno debido a la edad y otro a deficiencias en los mecanismos de reparaci¨®n del ADN. Como los da?os en el material gen¨¦tico son constantes durante la vida, nuestra supervivencia depende en realidad de la acci¨®n continua de esos procesos de reparaci¨®n y mantenimiento del genoma; cuando fallan, las mutaciones espont¨¢neas se acumulan con resultados fatales.

¡°Sin la estrecha colaboraci¨®n internacional de todos los grupos de trabajo implicados en el proyecto¡±, dice L¨®pez-Ot¨ªn, ¡°habr¨ªa sido imposible obtener estos importantes resultados¡±. Campo a?ade: ¡°Estamos ante uno de los primeros ejemplos de la nueva visi¨®n que puede ofrecer la secuenciaci¨®n masiva y coordinada de genomas a trav¨¦s del Consorcio Internacional del Genoma del C¨¢ncer¡±. En estos tiempos de cicater¨ªa presupuestaria, es justo a?adir que la parte espa?ola del proyecto ha sido financiada por el Ministerio de Econom¨ªa.

Uno de los fen¨®menos m¨¢s peculiares que ha revelado el trabajo internacional son las peque?as zonas del genoma que sufren unas tasas de mutaci¨®n anormalmente altas (hipermutaci¨®n). Los cient¨ªficos las han denominado kataegis, por la palabra griega que significa tormenta. No se trata de que los cromosomas se rompan o se barajen: las mutaciones que ocurren all¨ª son tan puntuales (cambios de una letra del ADN por otra) como las que ocurren en el resto del genoma, solo que ocurren a una tasa tormentosa: hasta varios miles de mutaciones en un peque?o espacio.

Aunque las kataegis, o tormentas de mutaciones, no consistan por s¨ª mismas en roturas cromos¨®micas, s¨ª que suelen ocurrir en la vecindad de una de ellas. Las zonas concretas donde ocurren ¡ªtanto la reorganizaci¨®n cromos¨®mica como la tormenta de mutaciones puntuales¡ª son bastante reproducibles en cada tipo de c¨¢ncer, pero var¨ªan entre tipos. Las kataegis son comunes en el c¨¢ncer de mama (donde de hecho se descubrieron), p¨¢ncreas, pulm¨®n, h¨ªgado, meduloblastoma, linfoma de c¨¦lulas B y leucemia linfobl¨¢stica aguda.

Unos se deben a la edad, otros a defectos gen¨®micos y otros al ambiente

Un fen¨®meno vagamente similar a estas tormentas de mutaciones ocurre durante la maduraci¨®n normal de los linfocitos, las c¨¦lulas blancas de la sangre que producen los anticuerpos y otras prote¨ªnas especializadas en reconocer agentes extra?os al cuerpo. Puesto que estos agentes pat¨®genos son potencialmente infinitos, los genes de los anticuerpos utilizan una variedad de mecanismos para generar una variedad igualmente indefinida de especificidades, y la hipermutaci¨®n ¡ªcontrolada y restringida a ciertas zonas muy concretas del gen¡ª es uno de sus principales recursos. De hecho, las kataegis en los c¨¢nceres de los linfocitos, como los linfomas, tienden a ocurrir en los genes de las inmunoglobulinas, los componentes de los anticuerpos. En otros c¨¢nceres no es as¨ª, sin embargo.

¡°Es probable que se descubran m¨¢s firmas mutacionales¡±, reconocen Stratton y sus colegas en el art¨ªculo principal sobre el asunto en Nature, ¡°junto a una definici¨®n m¨¢s precisa de sus caracter¨ªsticas, a medida que el n¨²mero que c¨¢nceres con el genoma secuenciado se incremente y los m¨¦todos anal¨ªticos se vayan refinando¡±. Los cient¨ªficos no pretenden haber hallado todos los procesos responsables de las mutaciones del c¨¢ncer, aunque s¨ª creen haber dado con la mayor¨ªa de ellos.