V¨ªa libre para probar en pacientes c¨¦lulas madre contra el p¨¢rkinson
Un experimento japon¨¦s con macacos descarta el rechazo inmunol¨®gico y se ensayar¨¢ en humanos en dos a?os No se trata a¨²n de aliviar los s¨ªntomas
La gran promesa de la emergente medicina regenerativa es convertir las c¨¦lulas madre derivadas de un paciente en tejidos que se le puedan trasplantar para tratar su enfermedad. La idea supera hoy una prueba crucial con la demostraci¨®n, por cient¨ªficos japoneses, de que las neuronas dopamin¨¦rgicas ¨Ccuya destrucci¨®n causa el p¨¢rkinson¡ª derivadas de c¨¦lulas madre pueden trasplantarse al cerebro de los primates sin apenas rechazo inmunol¨®gico. Esto despeja el camino hasta el punto de que los ensayos cl¨ªnicos con pacientes humanos de p¨¢rkinson empezar¨¢n en dos a?os, seg¨²n el responsable de la investigaci¨®n.
¡°Nosotros, y tambi¨¦n otros laboratorios en Estados Unidos y Europa, estamos proyectando un ensayo cl¨ªnico con pacientes de p¨¢rkinson¡±, dice a EL PA?S Jun Takahashi, investigador principal del Centro para la Investigaci¨®n y Aplicaci¨®n de las C¨¦lulas iPS, en Kioto. ¡°Calculo que el ensayo empezar¨¢ en un par de a?os¡±. Takahashi es el coordinador del trabajo presentado en Stem Cell Reports. Otro de los firmantes es su jefe en Kioto, Shinya Yamanaka, ¨²ltimo premio Nobel de Medicina por el descubrimiento de las c¨¦lulas iPS,
En ensayos previos la respuesta inmunitaria arruinaba el trabajo
Las c¨¦lulas iPS (induced pluripotent stem cells, o c¨¦lulas madre de pluripotencia inducida) son la gran promesa de la investigaci¨®n biom¨¦dica. Son unas c¨¦lulas madre tan vers¨¢tiles como las embrionarias -capaces de convertirse en cualquier tejido y ¨®rgano del cuerpo-, pero que se obtienen reprogramando, o retrasando el reloj de simples c¨¦lulas de la piel u otro tejido del paciente. No solo eluden el uso de embriones humanos, sino que adem¨¢s son gen¨¦ticamente id¨¦nticas al paciente. Los trasplantes derivados de ellas no deber¨ªan, por tanto, generar rechazo inmunol¨®gico.
Pero las predicciones m¨¢s razonables fallan a menudo en biolog¨ªa. En los ¨²ltimos dos a?os, algunos experimentos con ratones hab¨ªan arrojado un jarro de agua helada sobre esas expectativas. Varios tipos de trasplantes derivados de c¨¦lulas madre iPS indujeron una fuerte respuesta inmunol¨®gica en el rat¨®n receptor, pese a que el trasplante proced¨ªa de un rat¨®n gen¨¦ticamente id¨¦ntico a ¨¦l. Por alguna raz¨®n que sigue sin estar del todo clara, las c¨¦lulas iPS parecen generar rechazo en esos sufridos roedores de laboratorio.
Takahashi, Yamanaka y sus colegas muestran ahora que, pese a todas esas prevenciones, el proceso funciona en primates no humanos. Han utilizado ocho macacos (Macaca fascicularis) criados para este prop¨®sito, les han extra¨ªdo unas pocas c¨¦lulas de la piel o de la sangre y les han retrasado el reloj para convertirlas en c¨¦lulas madre iPS. Esta es la receta por la que Yamanaka gan¨® el Nobel, basada en solo cuatro factores de transcripci¨®n, o genes que regulan a otros genes.
La falta de dopamina causa la enfermedad, y las c¨¦lulas creadas lo solucionan
Despu¨¦s han usado un protocolo ¨Ca base de factores de diferenciaci¨®n y otras mol¨¦culas con actividad biol¨®gica¡ª que, paso a paso, va convirtiendo (o diferenciando, en la jerga) a las c¨¦lulas madre iPS primero en precursores de las neuronas, luego en neuronas y por ¨²ltimo en neuronas dopamin¨¦rgicas, esto es, productoras del neurotransmisor dopamina. La destrucci¨®n de este tipo de neuronas en una parte del cerebro (la sustancia negra), y el consiguiente d¨¦ficit de dopamina en los circuitos cerebrales normalmente alimentados por ellas, es la causa directa del p¨¢rkinson.
Los cient¨ªficos japoneses han trasplantado esas neuronas a los mismos ocho macacos de los que hab¨ªan partido, pero en dos tipos de condiciones: trasplantes aut¨®logos (al mismo mono del que proven¨ªan las c¨¦lulas iPS) o heter¨®logos (a otro mono distinto). El trabajo est¨¢ dise?ado cuidadosamente para examinar la cuesti¨®n crucial del rechazo. Y el resultado es un fuerte rechazo inmunol¨®gico en los trasplantes heter¨®logos; y uno muy d¨¦bil en los trasplantes aut¨®logos. Es la mejor noticia que pod¨ªa esperar el sector ¨Cy el Nobel Yamanaka¡ª tras el ¨²ltimo a?o de depresi¨®n por los experimentos con ratones.
El experimento no aborda si las neuronas dopamin¨¦rgicas trasplantadas a los macacos pueden o no aliviar los s¨ªntomas del p¨¢rkinson: los monos no ten¨ªan p¨¢rkinson y no hab¨ªa por tanto nada que aliviar. Lo que s¨ª es espec¨ªfico del p¨¢rkinson es el tipo de neuronas producidas y el lugar del cerebro en el que deber¨ªan ser trasplantadas si los pacientes fueran humanos. Los autores han utilizado seis inyecciones en el cuerpo estriado izquierdo del cerebro, cada una con 800.000 neuronas.
Los animales del estudio estaban sanos, por lo que no hay evidencia m¨¦dica
Takahashi considera que sus resultados ofrecen ¡°una l¨®gica para empezar a probar los trasplantes aut¨®logos en situaciones cl¨ªnicas, al menos con c¨¦lulas neuronales¡±. Tambi¨¦n piensa que el trasplante de neuronas derivadas de c¨¦lulas iPS al mismo paciente del que fueron obtenidas, o incluso a otro paciente que case con ¨¦l inmunol¨®gicamente ¨Ccomo se hace ahora con los trasplantes de m¨¦dula¡ª puede ser posible sin necesidad de utilizar f¨¢rmacos inmunosupresores. La respuesta inmunol¨®gica no es nula, pero s¨ª lo bastante baja para que las c¨¦lulas trasplantadas sobrevivan a largo plazo.
Los cient¨ªficos esperan que las c¨¦lulas madre sirvan tambi¨¦n alg¨²n d¨ªa para tratar la diabetes, la artritis, las dolencias cardiacas, las lesiones medulares y muchas otras enfermedades hoy incurables. El p¨¢rkinson, sin embargo, parece ir en cabeza por el momento.
Un ¡°mensaje importante¡±
¡°El mensaje que lanza el trabajo es muy importante¡±, reflexiona Mar¨ªa Abad, del Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas (CNIO). Abad recuerda experimentos de hace un par de a?os en los que se trasplantaron c¨¦lulas madre iPS (como las embrionarias) en ratones. Entonces, la respuesta inmunol¨®gica fue ¡°muy fuerte¡±. ¡°En un organismo adulto no hay c¨¦lulas embrionarias, las rechaza porque no las reconoce como propias¡±.
Sin embargo, cuando las iPS se diferencian en c¨¦lulas de la piel, de m¨¦dula ¨®sea, hep¨¢ticas, endoteliales [las que recubren los vasos sangu¨ªneos] o neuronales antes de ser trasferidas al rat¨®n ¡°la respuesta inmune es muy inferior¡±.
El ensayo en primates del grupo de Kioto confirma los bajos ¨ªndices de rechazo tambi¨¦n en modelos superiores y supone una prueba de concepto que ya apuntaron investigadores estadounidenses en marzo, apunta Abad. ¡°Pero este art¨ªculo es a¨²n m¨¢s completo porque se ha comprobado c¨®mo responde el cuerpo en un trasplante aut¨®logo [a partir de neuronas obtenidas de iPS del propio receptor] comparado con el heter¨®logo [neuronas de iPS ajenas]; y muestra c¨®mo la respuesta es mucho mejor en el primer caso¡±.
¡°Es un trabajo relevante y necesario de cara a los ensayos cl¨ªnicos en humanos¡±, a?ade Abad, primera autora del estudio que hace dos semanas demostr¨®, en ratones, que es posible convertir c¨¦lulas adultas en c¨¦lulas madre iPS en el propio organismo.
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