Identificada una mutaci¨®n gen¨¦tica que duplica el riesgo de alzh¨¦imer

Los equipos de secuenciaci¨®n masiva de ADN se est¨¢n convirtiendo en uno de los principales aliados de los investigadores a la hora de desvelar las ra¨ªces gen¨¦ticas de las enfermedades de mayor incidencia. Uno de los ¨²ltimos hallazgos tiene que ver con el alzh¨¦imer, que solo en Espa?a afecta a unas 600.000 personas. Mutaciones en un gen especialmente activo en zonas del cerebro sensibles a la aparici¨®n de la enfermedad (como el hipocampo o el c¨®rtex) duplica el riesgo de sufrir la patolog¨ªa en edad avanzada, la modalidad m¨¢s com¨²n (en torno al 90% de los casos).

Esta enfermedad neurodegenerativa se desencadena por la muerte neuronal vinculada a la presencia de dos estructuras aberrantes en el cerebro: la proliferaci¨®n de las llamadas placas seniles (dep¨®sitos del p¨¦ptido beta-amiloide) y la formaci¨®n de los ovillos neurofibrilares (un conglomerado de fibrillas de prote¨ªnas).

La investigaci¨®n, que publica este mi¨¦rcoles la revista Nature, pone el foco en las placas seniles. En concreto, en el gen fosfolipasa 3D (PLD3), que los autores del trabajo vinculan a la generaci¨®n de beta-amiloide. Investigadores de la Universidad de Washington en San Luis (Misuri, EE UU) estudiaron los perfiles gen¨¦ticos de 29 pacientes afectados y 11 libres de la enfermedad a partir de 14 familias con un historial de alzh¨¦imer de aparici¨®n tard¨ªa. Al cruzar los datos obtenidos, observaron que la presencia de una rara variante del gen ¡°incrementa significativamente¡± el riesgo de desarrollar la enfermedad, una probabilidad que fijaron en el doble de la poblaci¨®n general.

Aunque el impacto de las mutaciones en este gen puede ir m¨¢s all¨¢. Los investigadores, dirigidos por Carlos Cruchaga, advierten que estudios complementarios sugieren que otras variantes en el PLD3 tambi¨¦n aumentan la probabilidad de padecer la patolog¨ªa en poblaciones de origen africano y europeo. En total, se examinaron las caracter¨ªsticas gen¨¦ticas de unas 11.000 personas, y la mutaci¨®n original se detect¨® en menos de un 1% de los afectados. ¡°Esta es la gran debilidad del trabajo, el efecto de la mutaci¨®n es notable, pero el impacto cl¨ªnico ser¨¢ limitado al ser tan minoritaria¡±, apunta Agust¨ªn Ruiz, de la Fundaci¨®n ACE-Instituto Catal¨¢n de Neurociencias Aplicadas.

El trabajo de grupo estadounidense no es el primero que relaciona mutaciones gen¨¦ticas y alzh¨¦imer. Desde 1993 se han descrito 24 alteraciones. Las 11 ¨²ltimas, difundidas en octubre, llegaron de la mano del Proyecto Internacional de la Gen¨®mica del Alzh¨¦imer, a trav¨¦s de un estudio en el que particip¨® Agust¨ªn Ruiz. Esta cuesti¨®n, a su juicio, no le quita relevancia al trabajo que recoge Nature. Como tampoco que otras mutaciones, por ejemplo la del gen ApoE, eleven el riesgo mucho m¨¢s (entre 3 y 14 veces m¨¢s que la media de la poblaci¨®n) o est¨¦n m¨¢s extendidas en los pacientes (hasta en el 40% de los casos).

El estudio tiene dos aspectos ¡°de mucho inter¨¦s¡±, apunta Ruiz, que, antes de la publicaci¨®n, ya est¨¢ replicando el trabajo publicado por Cruchaga: ¡°tuvimos un acceso temprano a esta informaci¨®n¡±, explica. Por un lado, por el uso de una nueva tecnolog¨ªa de secuenciaci¨®n que permite centrarse no en todo el ADN, sino en los segmentos codificantes, es decir, los genes que expresan prote¨ªnas. Pero adem¨¢s, porque esta t¨¦cnica se ha empleado ¡°de forma muy inteligente¡± ya que se ha aplicado tras una selecci¨®n de casos con antecedentes familiares, comparando barridos gen¨¦ticos de enfermos y personas sanas (empleados como casos control) ¡°lo que ha permitido dar con el gen a un coste muy eficiente¡±. A pesar del poco impacto cl¨ªnico que tendr¨¢ la mutaci¨®n por ser minoritaria, Ruiz destaca que ello ¡°no quita peso al trabajo para el desarrollo de dianas terap¨¦uticas¡±.

El estudio describe al PLD3 como una pieza clave en esta compleja enfermedad en la que, m¨¢s all¨¢ de las pruebas de su vinculaci¨®n gen¨¦tica, no existe un consenso cient¨ªfico sobre los mecanismos biol¨®gicos que la desencadenan. Los investigadores observaron en cultivos que altos niveles de expresi¨®n del gen y de la presencia de la prote¨ªna estaban relacionados con bajos niveles de beta-amiloide, mientras que, en el caso contrario, aumentaban los niveles del p¨¦ptido cuya acumulaci¨®n en placas es uno de los rasgos de la enfermedad. Este mismo fen¨®meno lo observaron en muestras de tejido cerebral obtenido de personas afectadas al compararlo con personas libres de alzh¨¦imer.

Dado que los trabajos de la industria farmac¨¦utica dirigidos a hacer frente a la enfermedad est¨¢n centrando sus esfuerzos en combatir la acumulaci¨®n de beta-amiloide, para Ruiz resulta especialmente relevante que se haya identificado el protagonismo del PLD3 y su papel en la creaci¨®n de las placas seniles. Ahora, el objetivo es confirmar los resultados descritos, actuar sobre la actividad del y observar si es una opci¨®n ¨²til en el abordaje terap¨¦utico de la enfermedad.