S¨ª, el gen de la gordura existe

Todo el mundo sabe que el truco para mantenerse delgado es comer poco, pero pocos conocen que esa es solo la mitad de la historia. La otra mitad nos viene puesta de nacimiento: son los factores gen¨¦ticos de la gordura, que permiten a los privilegiados comer como ceporros sin engordar y condenan al resto a elegir entre el hambre y el sobrepeso. En un brillante trabajo detectivesco, cient¨ªficos de Chicago y Sevilla han identificado ahora al principal gen del engorde humano. Se llama iroquois, y se conoce desde hace d¨¦cadas, pero nadie hab¨ªa imaginado que se dedicara a hacer manteca y contribuyera a la epidemia mundial de obesidad y diabetes.

?Ser¨¢ esta por fin la verdadera p¨ªldora antigrasa? "Faltan dos cosas", responde el l¨ªder del equipo sevillano, Jos¨¦ Luis G¨®mez Skarmeta. "Primero tenemos que diseccionar el elemento de ADN regulador que hemos identificado; y despu¨¦s ver cu¨¢l es la red de genes regulados por ¨¦l, porque entre ellos estar¨¢n las dianas interesantes para probar bater¨ªas de nuevos f¨¢rmacos". La colaboraci¨®n entre el grupo de Skarmeta, del Centro Andaluz de Biolog¨ªa del Desarrollo en Sevilla, y el de Marcelo N¨®brega, del departamento de gen¨¦tica humana de la Universidad de Chicago, se presenta este jueves en la revista Nature.

En los ¨²ltimos 10 a?os se han hecho decenas de los llamados estudios de asociaci¨®n de amplitud gen¨®mica (GWAS por genome-wide association studies) para conocer las componentes gen¨¦ticas de la obesidad, o de la propensi¨®n a adquirirla. Se toman grandes muestras de una poblaci¨®n humana u otra, se secuencia su genoma (actcgtcga¡­ y as¨ª hasta 3.000 millones de letras) y se buscan correlaciones entre la obesidad y las variantes en el texto gen¨¦tico.

El resultado afecta tambi¨¦n a la diabetes y a otras enfermedades

Estos estudios han identificado 75 posiciones en el genoma humano cuyas variaciones tienden a ocurrir en las personas gordas. En casi todos los trabajos la asociaci¨®n m¨¢s fuerte aparec¨ªa insistentemente dentro de un gen llamado FTO (fat mass and obesity associated, gen asociado a la masa de grasa y la obesidad), cuyo nombre deja poco margen de duda sobre su implicaci¨®n. Las bases de datos de la literatura cient¨ªfica recogen m¨¢s de 2.000 art¨ªculos sobre este gen publicados en los ¨²ltimos a?os.

Pero la pista, sabemos ahora, era no solo enga?osa, sino sofisticadamente enga?osa. Es cierto que el gen FTO est¨¢ implicado en el metabolismo de la grasa, como se ha comprobado en modelos animales y experimentos bioqu¨ªmicos; y es cierto tambi¨¦n que sus variaciones son el principal factor de predisposici¨®n hereditaria a la obesidad, la diabetes de tipo 2 (la asociada al sobrepeso) y todas sus secuelas cardiovasculares, neurodegenerativas y cancerosas.

Pero el gen FTO es inocente: el culpable es otro gen llamado iroquois 3, o IRX3, situado muy lejos, a medio mill¨®n de 'letras' (o bases, las unidades del ADN) de distancia. El gen FTO no interviene como tal: se limita a aportar un elemento regulador (segmento de ADN que regula a otros genes) que act¨²a a grandes distancias sobre el otro gen, iroquois 3. Esta es la contribuci¨®n esencial de N¨®brega, Skarmeta y sus colegas de Chicago y Sevilla.

¡°Entre el 35% y el 40% de la obesidad es gen¨¦tica¡±, dice Albert Lacube

El resultado no solo afecta al campo de la obesidad y la diabetes, sino a la mayor¨ªa de los estudios de propensi¨®n gen¨¦tica a cualquier enfermedad que se han hecho en los ¨²ltimos 10 a?os, los mencionados GWAS, o estudios de asociaci¨®n de amplitud gen¨®mica entre las variantes del ADN y las enfermedades humanas.

La mayor¨ªa de estas variantes (o mutaciones) no dan de lleno a ning¨²n gen, sino que aparecen salpicadas por los vastos desiertos de ADN, la materia oscura que ocupa la mayor¨ªa del genoma pero no contiene ning¨²n gen. El nuevo estudio revela que esas mutaciones pueden estar regulando la actividad en genes muy lejanos, y ofrece la estrategia bioqu¨ªmica para encontrar cu¨¢les son. "De forma generalizada, se est¨¢n mirando los genes err¨®neos", dice Skarmeta.

El gen iroquois 3, o IRX3, no es una buena diana farmacol¨®gica, porque interviene en muchos procesos esenciales del desarrollo, y desactivarlo con f¨¢rmacos no parece una buena idea. Los investigadores tienen evidencias de que su funci¨®n esencial en la obesidad tiene lugar en el hipot¨¢lamo, el ¨®rgano que conecta el cerebro con los sistemas de regulaci¨®n hormonal que armonizan el funcionamiento del resto del cuerpo. Y esperan que las redes gen¨¦ticas que interact¨²an con IRX3 podr¨¢n conducirles hacia las dianas farmacol¨®gicas realmente ¨²tiles.

El nombre del gen se debe a los indios iroqueses, por su cresta caracter¨ªstica

?Por qu¨¦ estudiar la gen¨¦tica de la obesidad? ?No tenemos ya claro que todo se basa en un balance de la energ¨ªa ingerida y gastada? "Entre el 35% y el 40% de la obesidad es gen¨¦tica", dice Albert Lacube, jefe del servicio de Endocrinolog¨ªa del Hospital Universitario Arnau de Vilanova, en Lleida. "Por supuesto, es una enfermedad multig¨¦nica, debida a peque?as contribuciones de muchos genes, y esto ha limitado hasta ahora su utilidad en la pr¨¢ctica cl¨ªnica".

Los avances que espera este experto en el futuro inmediato se refieren a la creciente personalizaci¨®n de las estrategias terap¨¦uticas o preventivas. "El genoma dar¨¢ mucha informaci¨®n ¨²til sobre la mejor intervenci¨®n para cada paciente; ya ahora hay marcadores gen¨¦ticos que predicen la probabilidad de que un ni?o desarrolle obesidad, o diabetes de tipo 2".

M¨¢s a medio plazo, la obesidad, la enfermedad metab¨®lica y la diabetes conforman uno de los objetivos prioritarios de la Big Pharma, la gran industria farmac¨¦utica. Los cerebros de este sector han apostado en firme por las p¨ªldoras anti-grasa, y no solo porque esperan venderlas como churros a los particulares, sino tambi¨¦n, o sobre todo, porque predicen que los Gobiernos encontrar¨¢n rentable financi¨¢rselas a sus ciudadanos. Una p¨ªldora que reduzca la obesidad o sus fatales consecuencias siempre ser¨¢ m¨¢s barata que tratar un infarto o extirpar un tumor.

No va a resultar f¨¢cil. El caso del gen iroquois 3, o IRX3, revela lo intrincada y sutil que puede llegar a ser la v¨ªa gen¨¦tica hacia un f¨¢rmaco. Los investigadores ya cre¨ªan contar con una diana s¨®lida, el gen FTO, que fabrica (codifica, o significa) una enzima importante para el metabolismo de la grasa, y que est¨¢ activo en los adipocitos, las c¨¦lulas que constituyen nuestro tejido graso.

La mutaci¨®n del iroquois en la mosca del vinagre la dej¨® medio calva

Pero hacia donde apuntaban realmente esas evidencias era a otro gen lejano, IRX3, que cumple funciones esenciales en virtualmente cualquier v¨ªscera del cuerpo. Y es su acci¨®n en el hipot¨¢lamo cerebral lo que resulta relevante para la acumulaci¨®n de la grasa humana.

En este sentido, la gordura est¨¢ en el cerebro.

Los genes iroquois (iroqueses) son viejos conocidos de los genetistas y los bi¨®logos del desarrollo. Son miembros de una aristocracia del ADN, los genes selectores, que fueron descubiertos en la mosca favorita de los genetistas, Drosophila melanogaster. Son genes que definen sectores geom¨¦tricos del cuerpo, tanto en la mosca como en cualquier otro animal, incluido el ser humano. Un ejemplo son los genes Hox, que aparecen en fila en el cromosoma y controlan, en ese mismo orden, la colocaci¨®n de las diferentes partes del cuerpo en su secuencia correcta: primero los segmentos de la cabeza, luego los cervicales, dorsales, lumbares y dem¨¢s.

La Big Pharma
ha apostado fuerte
por las p¨ªldoras antigrasa

Los iroquois forman parte de un sistema de subdivisi¨®n perpendicular al eje de los Hox: el que divide el cuerpo en bandas longitudinales dorsales, laterales y ventrales. Las primeras mutaciones descubiertas ah¨ª dejaban calva a la mosca salvo por una banda de pelos dorsal en cabeza y t¨®rax, como el peinado caracter¨ªstico de los indios iroqueses (iroquois en franc¨¦s), pobladores del sur de Canad¨¢ y el norte de Estados Unidos.

Curiosamente, los genes iroquois, los genes Hox y otros genes selectores tienen un origen com¨²n. Los cient¨ªficos lo saben porque todos ellos comparten una secuencia de ADN muy caracter¨ªstica, llamada homeobox. Los genes significan prote¨ªnas, y la homeobox significa un segmento de prote¨ªna que se une con avidez a otros genes, activ¨¢ndolos o silenci¨¢ndolos. De ah¨ª que los cient¨ªficos crean que IRX3, el tercer iroqu¨¦s, ejerza su influencia sobre la obesidad mediante la regulaci¨®n de cientos de otros genes. Y ya est¨¢n a su captura.?