Hemofilia: una revoluci¨®n terap¨¦utica en marcha para ¡®destronar¡¯ a la enfermedad de los reyes

Una boda, celebrada en Londres el 10 de febrero de 1840, sac¨® la hemofilia de las precarias consultas m¨¦dicas de la ¨¦poca y la situ¨® en el centro de la alta pol¨ªtica y las relaciones internacionales. La reina Victoria de Inglaterra se cas¨® en esa fecha con el pr¨ªncipe Alberto de Sajonia-Coburgo-Gotha y, sin saberlo, introdujo en el ADN de su descendencia el gen defectuoso que causa la enfermedad al impedir la coagulaci¨®n de la sangre. Los nueve hijos de la pareja extendieron la hemofilia por las monarqu¨ªas de casi toda el continente, incluida la espa?ola. Pese a todo su poder, estas sagas se vieron abocadas a partir de entonces a convivir con hemorragias incapacitantes y muertes prematuras.

Casi dos siglos m¨¢s tarde, en un pueblo cercano A Coru?a, un operador de sistemas de seguridad se ha convertido en uno de los primeros ciudadanos del mundo en haber vivido algo por lo que muchos monarcas habr¨ªan dado media corona: la remisi¨®n completa de los s¨ªntomas de la hemofilia durante m¨¢s de tres a?os gracias a una terapia g¨¦nica. ¡°Ha sido un proceso alucinante¡±, exclama Iv¨¢n Torcal.

Este hombre de 38 a?os recuerda su infancia como un susto casi constante. ¡°Tengo hemofilia severa. No solo tengo hemorragias por un peque?o golpe o el m¨ªnimo corte, sino que ocurren de forma espont¨¢nea en las articulaciones: codos, rodillas, tobillos... Se hinchan, duelen, pierdes movilidad... Necesitas llevar una vida muy planificada, tener mucho cuidado, ir varias veces a la semana al hospital a ponerte el factor de coagulaci¨®n... Si ya es dif¨ªcil vivir as¨ª cuando eres mayor, imagina siendo un ni?o. Tienes los padres todo el d¨ªa encima¡±, ironiza.

Un d¨ªa de agosto de 2019, Iv¨¢n acudi¨® al Complejo Hospitalario Universitario de La Coru?a (CHUAC, de la sanidad p¨²blica) para enrolarse en un ensayo cl¨ªnico. Le tumbaron en una camilla y le pusieron una inyecci¨®n intravenosa. En realidad, le estaban poniendo un virus modificado en el laboratorio convertido en una especie de lanzadera para hacer llegar al h¨ªgado el gen sano que permite sintetizar de forma correcta los factores de coagulaci¨®n que los hemof¨ªlicos no tienen.

¡°Fue todo bastante lento y tranquilo. Me tuvieron unas horas en vigilancia, pero como todo iba bien, ya pude ir a dormir a casa¡±, recuerda. Al despertar al d¨ªa siguiente, Iv¨¢n estaba curado. Los an¨¢lisis mostraron enseguida niveles alt¨ªsimos de factor: el h¨ªgado hab¨ªa empezado a producirlos como en cuaqluier otra persona. ¡°Tras toda una vida de cuidados constantes, todo cambia de repente. Ya no te pasa nada si te das un golpe, puedes ir en bici tranquilo, te dejan de doler las articulaciones.... Al principio es todo muy extra?o¡±, afirma.

Ivan sufre de hemofilia A, causada por un d¨¦ficit cong¨¦nito en el factor VIII de coagulaci¨®n. Casi la mitad de los pacientes que sufre este tipo de hemofilia desarrolla la forma grave o severa. El resto, seg¨²n los niveles del factor en sangre, desarrollar¨¢ la forma moderada ¡ªlos sangrados se producen por peque?os golpes y heridas¡ª o leve ¡ªsolo con traumatismos importantes o cirug¨ªas¡ª. Seg¨²n informes del Ministerio de Sanidad, la prevalencia de la hemofilia A en la Uni¨®n Europea es de unos seis casos por cada 100.000 habitantes y en Espa?a hay algo m¨¢s de 2.600 afectados.

La hemofilia B, causada por un d¨¦ficit en el factor IX, es m¨¢s rara aunque los trastornos que provoca son similares. En Espa?a, seg¨²n Sanidad, hay ¡°genotipadas unas 77 personas con hemofilia B severa y 50 con la forma moderada, aunque el n¨²mero total de afectados pudiera estar en torno a los 300¡å. Existe un tercer tipo de hemofilia, la C, a¨²n menos frecuente y en general mucho m¨¢s leve.

Las leyes de la gen¨¦tica son las que provocan que casi siempre sean los hombres los que padecen la enfermedad, explica Victor Jim¨¦nez Yuste, vicepresidente de la Sociedad Espa?ola de Hematolog¨ªa y Hemoterapia (SEHH) y jefe de servicio de la especialidad en el Hospital de La Paz (Madrid). ¡°El gen responsable de la hemofilia A y B est¨¢ en el cromosoma X. Como las mujeres tienen dos cromosomas X, pueden ser portadoras pero no desarrollar la enfermedad, ya que siguen teniendo un gen sano. Pero una mujer portadora tiene un 50% de posibilidades de transmitir el cromosoma afectado a sus descendientes. En el caso de los hombres, como solo tienen un cromosoma X [el otro es Y], si lo reciben, es seguro que ser¨¢n hemof¨ªlicos¡±, explica.

Este especialista califica de ¡°aut¨¦ntica revoluci¨®n¡± la vivida por los tratamientos disponibles. ¡°Hemos avanzado en unos pocos a?os lo mismo que en las anteriores tres o cuatro d¨¦cadas. Antes ten¨ªamos solo tratamientos meramente sustitutivos del factor 8 o 9 con derivados de la sangre de donantes. Luego surgieron los f¨¢rmacos recombinantes¡±, detalla. Este tipo de f¨¢rmacos, sintetizados en laboratorio, dio a los pacientes mucha mayor seguridad tras d¨¦cadas en las que eran frecuentes los contagios por virus llegados a trav¨¦s de los hemoderivados. La Federaci¨®n Espa?ola de Hemofilia (Fedhemo) estima que un millar de hemof¨ªlicos fallecieron en Espa?a por VIH y hepatitis C en las dos ¨²ltimas d¨¦cadas del siglo XX.

Poco a poco, el avance de la medicina permiti¨® que la esperanza de vida de los hemof¨ªlicos se fuera acercando a la de la poblaci¨®n normal. Pero la calidad de vida segu¨ªa sin ser la misma: ¡°Los enfermos necesitan ir varias veces a la semana al hospital a recibir por v¨ªa intravenosa estos f¨¢rmacos como profilaxis. Solo los casos leves pueden llevar una vida m¨¢s o menos normal y recibir el factor solo cuado se ha producido la herida¡±, cuenta Jim¨¦nez Yuste. Algunos pacientes, adem¨¢s, desarrollan anticuerpos frente al factor que reciben, que el organismo identifica como extra?os, lo que empeora el pron¨®stico y complica los tratamientos.

La salida al mercado del Hemlibra (Roche), introducido en la sanidad p¨²blica espa?ola en 2019, supuso un salto cualitativo para los pacientes con hemofilia A. Este tratamiento puede administrarse con un simple pinchazo bajo la piel de frecuencia semanal, quincenal o mensual, seg¨²n el caso. ¡°Las terapias g¨¦nicas son el ¨²ltimo gran salto que nos faltaba dar¡±, defiende Jim¨¦nez Yuste.

Iv¨¢n Torcal recibi¨®, a¨²n en fase de ensayos cl¨ªnicos, la primera terapia g¨¦nica aprobada por la Agencia Europea del medicamento (EMA, en sus siglas en ingl¨¦s), el Roctavian, cuya comercializaci¨®n fue autorizada por la Comisi¨®n Europea para la hemofilia A en agosto de 2022. Hace solo un mes, el 20 de febrero, la Comisi¨®n autoriz¨® el Hemgenix (CSL Behring) para la hemofilia B.

¡°Son tratamientos con una eficacia inicial muy elevada, que suben mucho el factor 8 o 9, seg¨²n el caso, en una primera fase. Pero a partir de los seis meses, los niveles empiezan a bajar y no sabemos durante cu¨¢nto tiempo van a ser efectivos. Por esto la EMA los ha aprobado de forma condicional, hasta que las compa?¨ªas aporten m¨¢s datos¡±, explica Vicente Arocas, miembro del Grupo GENESIS de evaluaci¨®n medicamentos de la Sociedad Espa?ola de Farmacia Hospitalaria (SEFH).

La otra gran cuesti¨®n pendiente de resolver es la de la seguridad. ¡°Los ensayos y datos de vida real incluyen a muy pocos pacientes, por lo que todav¨ªa no conocemos los efectos secundarios menos frecuentes. S¨ª sabemos que tienen toxicidad hep¨¢tica y tambi¨¦n que el ADN utilizado puede introducirse en otras c¨¦lulas del organismo, lo que tiene el riesgo de que puedan contribuir al desarrollo de algunos tipos de c¨¢ncer¡±, sigue Arocas.

Iv¨¢n Torcal explica que, pese a los buenos resultados obtenidos, tuvo ¡°las transaminasas altas¡±, lo que le oblig¨® a tomar corticoides durante cerca de un a?o y medio. ¡°Gan¨¦ como 10 o 12 kilos de peso, en esa parte el tratamiento s¨ª resulta bastante molesto¡±, recuerda. Lo peor, sin embargo, es que los niveles del factor de coagulaci¨®n le han bajado mucho y, tres a?os y medio de recibir el Roctavian, ya est¨¢ a las puertas de tener que volver a tomar los tratamientos que tomaba antes de recibir la terapia g¨¦nica.

Fernanda L¨®pez es la jefa de servicio de hematolog¨ªa del hospital de A Coru?a que ha atendido a Iv¨¢n. ¡°Los niveles de factor de coagulaci¨®n de los que cuatro pacientes que tenemos han bajado mucho desde el primer a?o, pero todos se mantienen en hemofilia leve, lo que les permite llevar una vida casi normal, aunque en el caso de Iv¨¢n son ya casi de hemofilia moderada¡±, cuenta.

Pese a el ¡°gigantesco avance¡± que han supuesto las primeras terapias g¨¦nicas, esta especialista considera que a¨²n hay potencial de mejora. ¡°Actualmente, no pueden ser utilizadas en ni?os, ni en pacientes hep¨¢ticos o personas que tengan anticuerpos frente al virus utilizado como vector¡±, a?ade.

Actualmente hay un decena de otras terapias g¨¦nicas en desarrollo frente a los dos tipos de hemofilia, lo que plantea un horizonte en el que la curaci¨®n o remisi¨®n casi total de los s¨ªntomas durante plazos de tiempo mucho m¨¢s largos ¡°no est¨¢ lejos¡±, conf¨ªa L¨®pez. Los datos disponibles plantean una duraci¨®n de la etapa de remisi¨®n de s¨ªntomas de hasta 10 a?os en la hemofilia A y de 20 en la B, aunque estos resultados de ensayos suelen verse rebajados con la llegada de los tratamientos al mundo real.

En Espa?a, queda un importante escollo por superar: la incorporaci¨®n del Roctavian y el Hemgenix a la sanidad p¨²blica, algo que el Ministerio de Sanidad negocia con las farmac¨¦uticas, que piden precios muy elevados. Aunque estos datos son confidenciales, las informaciones disponibles en otros pa¨ªses indican que el precio de partida solicitado por BioMarin para el Roctavian se acerca a los 1,5 millones de euros, mientras el oficial fijado por CSL Behring para el Hemgenix de 3,3 millones de euros, lo que le convierte en el medicamento m¨¢s caro del mundo actualmente.

¡°Son tratamiento muy innovadores y, por tanto, requieren tambi¨¦n sistemas innovadores de financiaci¨®n. Una f¨®rmula que consideramos que debe explorarse, y que ya se ha aplicado con otros medicamentos innovadores, es la del pago por resultados, que podr¨ªa incluir un pago anual mientras el tratamiento sea eficaz y que la sanidad p¨²blica deje de abonarlo cuando deje de serlo. Hay que tener en cuenta que el coste medio actual del tratamiento de un paciente con hemofilia se acerca a los 200.000 euros De nada nos sirve un producto maravilloso si se le impone un precio tan elevado que los sistemas sanitarios no pueden asumir¡±, concluye Daniel-An¨ªbal Garc¨ªa Diego, presidente de Fedhemo.