El glaseado que camufla al coronavirus

Los az¨²cares son las biomol¨¦culas m¨¢s abundantes del mundo. De hecho, se calcula que representan el 70% del peso de toda la materia viva del planeta. Entre sus m¨²ltiples funciones, los glicanos ¨Ccadenas de az¨²cares¨C son responsables de algo que a menudo se pasa por alto: la comunicaci¨®n entre c¨¦lulas. Casi todas las estructuras biol¨®gicas ¨Ccomo las membranas celulares y las prote¨ªnas ¨C est¨¢n recubiertas de una capa de glicanos. Esta capa externa es fundamental para los procesos infecciosos, en los que un agente pat¨®geno interact¨²a directamente con la superficie de nuestras c¨¦lulas. Y el SARS-CoV-2, el virus que causa la covid-19, no es una excepci¨®n.

Aproximadamente un 70% de toda la superficie de la prote¨ªna esp¨ªcula est¨¢ recubierta de glicanos, tal y como demuestra un estudio liderado por Rommie Amaro, de la Universidad de California en San Diego. ¡°Los az¨²cares escapan a lo que podemos ver bajo el microscopio¡±, explica Amaro. Existen t¨¦cnicas, como la microscop¨ªa crioelectr¨®nica, capaces de ¡°congelar¡± las biomol¨¦culas para poder observarlas. ¡°Pero los az¨²cares se mueven demasiado r¨¢pido para poder verlos con esta tecnolog¨ªa¡±, a?ade. Por eso, los investigadores decidieron utilizar simulaciones por ordenador para reconstruir el glaseado que recubre a la prote¨ªna esp¨ªcula, y as¨ª entender su papel durante la infecci¨®n.

En el caso del SARS-CoV-2, los az¨²cares resultan fundamentales por partida doble. En primer lugar, porque estabilizan la esp¨ªcula en una conformaci¨®n que le permite encajar con los receptores ACE2 de nuestras c¨¦lulas, el proceso que inicia la infecci¨®n. Amaro y su equipo demuestran que, al eliminar algunos glicanos de la superficie, la prote¨ªna esp¨ªcula se desestabiliza y, adem¨¢s, se debilita la uni¨®n con estos receptores. ¡°Es la primera vez que se identifica a un az¨²car como parte del proceso de fusi¨®n¡±, dice Elisa Fadda, investigadora en la Universidad de Maynooth, en Irlanda, y coautora del estudio. Asimismo, este recubrimiento de az¨²cares tambi¨¦n ayuda a camuflar al coronavirus de nuestro sistema inmunitario. ¡°Todas nuestras c¨¦lulas est¨¢n recubiertas de az¨²cares¡±, explica Fadda. El coronavirus ha desarrollado un glaseado indistinguible del de nuestras propias c¨¦lulas y consigue pasar desapercibido. ¡°Si la prote¨ªna pululara por ah¨ª ¡®desnuda¡¯, nuestro sistema inmunitario la reconocer¨ªa inmediatamente como una amenaza. Gracias a los glicanos, el virus no parece un extra?o¡±. Estas nuevas im¨¢genes de la prote¨ªna esp¨ªcula del coronavirus son muy diferentes de las que estamos acostumbrados a ver. En esta imagen se representa la prote¨ªna esp¨ªcula en azul claro, y su recubrimiento de az¨²cares en azul oscuro (v¨¦ase imagen superior).

Los resultados del equipo de Amaro dan pistas sobre posibles tratamientos para la covid-19. El recubrimiento es diferente en las diferentes partes de la prote¨ªna esp¨ªcula. La parte superior tiene recubierto el 62% de su superficie, dejando m¨¢s espacio disponible para tratamientos con mol¨¦culas grandes, como los anticuerpos monoclonales, que la parte inferior. Las simulaciones por ordenador tambi¨¦n revelan que este ¡°glaseado¡± es menos eficaz resguardando a la prote¨ªna de mol¨¦culas peque?as, que podr¨ªan acceder sin problemas a en torno al 80% de la superficie. Descubrir las partes m¨¢s vulnerables de la esp¨ªcula puede ayudar a los investigadores a encontrar f¨¢rmacos m¨¢s eficaces contra la covid.

El estudio de los glicanos que recubren al coronavirus tambi¨¦n es fundamental para el desarrollo de vacunas. Las vacunas de Pfizer-BioNTech, Moderna y AstraZeneca utilizan nuestra propia maquinaria celular para crear copias de la prote¨ªna esp¨ªcula del coronavirus y generar una respuesta inmunitaria sin que tengamos que sufrir la enfermedad. En los ¨²ltimos meses se han desarrollado t¨¦cnicas que permiten analizar los diferentes az¨²cares que envuelven esta prote¨ªna ¡°se?uelo¡± generada por las vacunas y compararlos con la esp¨ªcula real del SARS-CoV-2. A pesar de que en ambos casos son nuestras c¨¦lulas quienes fabrican una y otra prote¨ªna, sus glaseados son ligeramente diferentes, seg¨²n algunos estudios preliminares. Esto provoca que, a veces, las vacunas generen se?uelos imperfectos que provocan una respuesta inmunitaria m¨¢s d¨¦bil. ¡°Las diferencias son m¨ªnimas, en ning¨²n caso tan dram¨¢ticas como para afectar a la eficacia de las vacunas¡±, aclara Fadda. ¡°Lo importante es entenderlas, estudiarlas y aprender para el desarrollo de futuras vacunas¡±, a?ade. De hecho, ya hay grupos investigando nuevas vacunas dise?adas para evitar estos problemas, y algunas ya est¨¢n en la ¨²ltima fase de ensayos cl¨ªnicos.

Todas nuestras c¨¦lulas est¨¢n recubiertas de az¨²cares. El coronavirus ha desarrollado un glaseado indistinguible del de nuestras propias c¨¦lulas y consigue pasar desapercibido

Resulta curioso c¨®mo, desde que se detectaron los primeros casos en Wuhan hace poco m¨¢s de un a?o, hemos o¨ªdo hablar de prote¨ªnas, ARN, ADN e incluso l¨ªpidos ¨Clos componentes de la envoltura del coronavirus que podemos destruir usando agua y jab¨®n¨C, pero nadie menciona la importancia de los az¨²cares. ¡°Es bastante com¨²n¡±, explica Carme Rovira, profesora de investigaci¨®n ICREA en la Universidad de Barcelona. ¡°Se suelen olvidar, incluso cuando se dibujan la c¨¦lula y sus componentes en los libros de texto¡±. Y es verdad, las membranas que rodean nuestras c¨¦lulas est¨¢n totalmente cubiertas de az¨²cares. En 1900, el bi¨®logo austr¨ªaco Karl Landsteiner descubri¨® los grupos sangu¨ªneos, y gracias a esto en 1907 se realiz¨® la primera transfusi¨®n de sangre exitosa. Sin embargo, se tard¨® varias d¨¦cadas en descubrir que nuestros gl¨®bulos rojos est¨¢n recubiertos de cadenas de az¨²cares caracter¨ªsticas de los grupos A, B, AB y O. ¡°Estos glicanos son como c¨®digos de barras, nuestras c¨¦lulas pueden leerlos para identificarse entre ellas, y tambi¨¦n detectar amenazas, como bacterias y virus pat¨®genos¡± explica Rovira. Por eso, al recibir una transfusi¨®n de alguien con un grupo sangu¨ªneo distinto pueden provocarse reacciones inmunitarias adversas.

El funcionamiento de una de nuestras mejores armas contra la gripe, el antiviral Tamiflu (oseltamivir), tambi¨¦n est¨¢ relacionado con la qu¨ªmica de los az¨²cares. Los virus de la gripe utilizan una prote¨ªna de su envoltura, la neuraminidasa, para detectar un az¨²car del ¡°glaseado¡± de nuestras c¨¦lulas ¨Cel ¨¢cido si¨¢lico¨C y entrar en nuestras c¨¦lulas, promoviendo la infecci¨®n. ¡°La estructura qu¨ªmica del Tamiflu es muy similar al ¨¢cido si¨¢lico, por lo que enga?a a las prote¨ªnas del virus de la gripe, las bloquea y reduce el avance de la enfermedad¡±, a?ade Rovira. Entender bien la estructura, la posici¨®n y el comportamiento de los az¨²cares es clave para el dise?o de vacunas y medicamentos eficaces, tanto para la covid-19 como para otras enfermedades. ¡°Las c¨¦lulas cancerosas, por ejemplo, presentan un recubrimiento de az¨²cares muy denso, incluyendo algunos que las camuflan de nuestro sistema inmunitario¡±. Muchos investigadores buscan formas de destruir este escudo, para desenmascarar a las c¨¦lulas tumorales y hacerlas m¨¢s susceptibles ante nuestras c¨¦lulas inmunitarias.

Rovira tambi¨¦n utiliza los m¨¦todos computacionales para entender los mecanismos moleculares de enzimas que se encargan de ¡°decorar¡± nuestras c¨¦lulas con glicanos ¨C formando el glaseado ¨C, y el pasado noviembre recibi¨®, junto con investigadores de la Universidad de Leiden y la Universidad de York, m¨¢s de nueve millones de euros del Consejo Europeo de Investigaci¨®n (ERC) para investigarlas. Los estudios por ordenador son fundamentales, el trabajo sobre el glaseado de la prote¨ªna esp¨ªcula ¡°habr¨ªa sido pr¨¢cticamente imposible hace diez a?os¡± ¨C dice Rovira. El equipo de Amaro y Fadda necesit¨® casi dos meses de simulaciones en uno de los superordenadores m¨¢s potentes del mundo: Frontera, en Texas. Tambi¨¦n utilizaron las instalaciones facilitadas por PRACE, la alianza europea de computaci¨®n avanzada ¨Ca la que pertenece el Centro Nacional de Supercomputaci¨®n¨C, que ya a finales de marzo lanz¨® una convocatoria para financiar investigaci¨®n que ayudara a mitigar el impacto de la pandemia.

Tras d¨¦cadas estudiando el genoma y el proteoma, ha llegado el turno del ¡°glicoma¡± ¨C el conjunto de estructuras formadas por az¨²cares distribuidos por nuestras c¨¦lulas. Por su estructura qu¨ªmica, los az¨²cares pueden formar cadenas mucho m¨¢s variadas que el ADN o las prote¨ªnas. ¡°Pero tambi¨¦n son estructuras mucho m¨¢s complejas, nos queda much¨ªsimo por descubrir para poder descifrar todas sus funciones¡±, concluye Rovira.

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