La asfixia que da alas al alzh¨¦imer

La Organizaci¨®n Mundial de la Salud (OMS) calcula que entre un 5% y un 8% de la poblaci¨®n mayor de 60 a?os sufre demencia en alg¨²n momento y pasar¨¢ de afectar a 82 millones de personas en nueve a?os a 152 millones en tres d¨¦cadas. El alzh¨¦imer es el principal motivo de esos casos y no tiene cura. El estudio de sus causas abre sin embargo la esperanza de conseguir frenarla. Una investigaci¨®n, publicada en Nature Aging y liderada por Javier Vitorica y Alberto Pascual, del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS), Universidad Hispalense, CIBERNED y CSIC, ha identificado una v¨ªa que da alas al alzh¨¦imer: la hipoxia de las c¨¦lulas en el cerebro, la falta de ox¨ªgeno que afecta a la funci¨®n de este principal y poco conocido ¨®rgano. Desentra?ar su funcionamiento abre las v¨ªas a tratamientos y a la adopci¨®n de h¨¢bitos de vida que paren la enfermedad.

Las tesis m¨¢s aceptadas en la investigaci¨®n cient¨ªfica relacionan el alzh¨¦imer con la formaci¨®n de placas de prote¨ªna beta-amiloide (que en el laboratorio para simplificar llaman abetas) que causan efectos t¨®xicos directos sobre las neuronas y de ovillos neurofibrilares de la prote¨ªna tau. Chris Peers, de la Universidad de Leeds (Reino Unido), explica que ¡°los elementos neurot¨®xicos primarios del alzh¨¦imer se acumulan a lo largo de los a?os para formar las placas extracelulares, que son la caracter¨ªstica distintiva de la enfermedad¡±. El mismo investigador afirma, en un trabajo publicado en Essays in Biochemistry, que numerosos trastornos cardiorrespiratorios o accidentes cerebrovasculares ¡°privan completamente al cerebro de ox¨ªgeno durante un per¨ªodo de tiempo y los pacientes que sufren de estas afecciones son mucho m¨¢s susceptibles al desarrollo de alzh¨¦imer¡±.

La microgl¨ªa es el sistema inmune del cerebro, act¨²a protegi¨¦ndolo y se ha demostrado que es deficiente en enfermos de alzh¨¦imer

Javier Vitorica, investigador del grupo de Envejecimiento y Neurodegeneraci¨®n

El nuevo trabajo de Vitorica y Pascual aporta mucha luz sobre esta cadena que da alas al alzh¨¦imer. Seg¨²n la investigaci¨®n, ¡°la hipoxia sostenida sist¨¦mica contribuye a la progresi¨®n del alzh¨¦imer mediante la disminuci¨®n de la capacidad microglial para proliferar y confinar dep¨®sitos de abetas¡±. ¡°La microgl¨ªa es el sistema inmune del cerebro, act¨²a protegi¨¦ndolo y se ha demostrado que es deficiente en enfermos de alzh¨¦imer¡±, resume Vitorica.

La investigaci¨®n detecta tres factores que abren la barrera para la progresi¨®n de la enfermedad: los gen¨¦ticos (como el gen TREM2), que ¡°aceleran la patolog¨ªa¡±, seg¨²n explica Pascual; sist¨¦micos (infecciones o disminuci¨®n de la llegada de ox¨ªgeno al cerebro por accidentes cardiovasculares) y de estr¨¦s local (la mol¨¦cula HIF1, factor conocido como 1-alfa que aumenta por hipoxia). Estos tres elementos, de acuerdo a la conclusi¨®n del trabajo, ¡°convergen en la reducci¨®n de la agrupaci¨®n microglial y, principalmente, en su funci¨®n de barrera¡±.

Las beta-amiloides son como el accidente de la central nuclear de Chern¨®bil y la microgl¨ªa es como el cuerpo de trabajadores que acudi¨® a sellarla. Pero el estr¨¦s de tener unos niveles bajos de ox¨ªgeno la predispone a no poder defender al cerebro

Alberto Pascual, doctor en Biolog¨ªa y cient¨ªfico

La activaci¨®n de la microgl¨ªa, ese sistema inmune del cerebro, es necesaria para frenar la neurodegeneraci¨®n porque, seg¨²n el estudio, sus ¡°c¨¦lulas son capaces de sobrevivir cerca de los dep¨®sitos de abetas y proporcionar una respuesta completa¡±. ¡°Las beta-amiloides son como el accidente de la central nuclear de Chern¨®bil y la microgl¨ªa es como el cuerpo de trabajadores que acudi¨® a sellarla. Pero el estr¨¦s de tener unos niveles bajos de ox¨ªgeno la predispone a no poder defender al cerebro¡±, ejemplifica Pascual.

En esa l¨ªnea de defensa interviene tambi¨¦n la mol¨¦cula HIF1. ¡°Su sobreactivaci¨®n¡±, seg¨²n el trabajo, afecta a la capacidad de proliferaci¨®n y agrupamiento alrededor de las placas t¨®xicas. ¡°La subida de los niveles de HIF1 compromete la actividad mitocondrial de las c¨¦lulas de la microgl¨ªa y limita su capacidad protectora contra la enfermedad¡±, sostienen los investigadores.

Vitorica recurre a un ejemplo para explicarlo: ¡°Correr una marat¨®n requiere un metabolismo aer¨®bico. Si le quitas el ox¨ªgeno al corredor, no ser¨¢ capaz de recorrer los 42 kil¨®metros. Cuando el nivel de ox¨ªgeno disminuye en el cerebro, la HIF1 aumenta para adaptarse, pero finalmente no puede actuar e inhibe a la mitocondria [la parte de la c¨¦lula responsable de la respiraci¨®n y de la generaci¨®n de energ¨ªa]¡±

C¨®mo ayudar a la microgl¨ªa a frenar la enfermedad

El estudio se ha realizado sobreactivando los factores involucrados que reducen la oxigenaci¨®n cerebral, como sucede en los casos de hipertensi¨®n, obesidad, fibrilaci¨®n auricular, diabetes, inactividad f¨ªsica, tabaquismo y arteriosclerosis.

Esta experimentaci¨®n es clave en la relevancia del estudio, ya que facilita la b¨²squeda de agentes farmacol¨®gicos que podr¨ªan mejorar la aptitud metab¨®lica de la microgl¨ªa frente a las placas t¨®xicas y, probablemente, reducir la progresi¨®n de la enfermedad. Pero tambi¨¦n permite el trabajo identificar condiciones de vida que pueden afectar a las capacidades de defensa del cerebro.

¡°La gen¨¦tica no la podemos cambiar, pero s¨ª actuar sobre aquello que sabemos que acelera la patolog¨ªa, como la arterioesclerosis, el colesterol, los riesgos de accidentes cardiovasculares, la obesidad, la dieta o la inactividad¡±, explica Alberto Pascual. Este investigador resalta c¨®mo en los pa¨ªses donde se han mejorado los h¨¢bitos vitales, como Estados Unidos o Reino Unido, se ha registrado una disminuci¨®n de la incidencia de la enfermedad entre 2010 y 2012. Por el contrario, naciones que ten¨ªan formas de vida m¨¢s saludables, como Jap¨®n, empiezan a registrar una mayor tasa de la enfermedad por sus cambios de h¨¢bitos.

A¨²n est¨¢ lejos el hallazgo de un f¨¢rmaco espec¨ªfico, pero se puede retrasar el avance del alzh¨¦imer con h¨¢bitos de vida

Los dos cient¨ªficos coinciden en que a¨²n est¨¢ lejos el hallazgo de un f¨¢rmaco espec¨ªfico. ¡°El mayor problema es que no se sabe d¨®nde actuar desde el punto de vista molecular¡±, explica Vitorica. ¡°El caballo de batalla es determinar marcadores tempranos¡±, a?ade Pascual. Pero tambi¨¦n est¨¢n de acuerdo en que cualquier h¨¢bito que permita retrasar el avance de la enfermedad es un enorme triunfo. En este sentido, Vitorica se?ala: ¡°Es importante mantener una vida activa social e intelectualmente, ejercitar el cuerpo y la mente¡±. Pascual a?ade: ¡°Invitamos a pensar. Como cualquier parte del cuerpo, el cerebro, cuanto m¨¢s se use, mejor¡±.

Las conclusiones del estudio coinciden con las de Chris Peers en cuanto a la importancia de la asociaci¨®n entre hipoxia en el cerebro y la predisposici¨®n a padecer alzh¨¦imer, algo que se ha estudiado menos que las causas pat¨®genas (la acumulaci¨®n de abetas). ¡°La evidencia emergente sugiere que la remodelaci¨®n celular patol¨®gica causada por hipoxia cr¨®nica muestra similitudes sorprendentes con las observadas en el sistema nervioso central como consecuencia del alzh¨¦imer¡±, confirma el investigador brit¨¢nico. ¡°El conocimiento actual apoya el concepto de que la prevenci¨®n de los efectos perjudiciales de la hipoxia puede proporcionar beneficios para ralentizar o prevenir la aparici¨®n de la enfermedad¡±, concluye.

Cuatro variantes de alzh¨¦imer

Otra investigaci¨®n, publicada en Nature Medicine y centrada en los efectos de la acumulaci¨®n de la prote¨ªna tau, ha identificado cuatro variantes del alzh¨¦imer en funci¨®n de la regi¨®n cerebral a la que afectan:

Variante uno: la prote¨ªna tau se extiende principalmente dentro del l¨®bulo temporal y afecta a la memoria. Se ha identificado en el 33% por ciento de los 1.612 casos analizados.

Variante dos: la tau se extiende en el resto del c¨®rtex cerebral. El individuo tiene menos problemas de memoria que con la primera variante, pero experimenta mayores dificultades con las funciones de planificaci¨®n y ejecuci¨®n de acciones. Se detect¨® en el 18% de los casos.

Variante tres: la acumulaci¨®n de tau tiene lugar en la corteza visual, donde se procesa y clasifica la informaci¨®n del nervio ¨®ptico. Los afectados presentan dificultades para orientarse, distinguir formas y contornos, distancias, movimientos y las ubicaciones de los objetos en relaci¨®n con otros. La variante tres se detect¨® en el 30% por ciento de los individuos analizados.

Variante cuatro: la tau se propaga asim¨¦tricamente en el hemisferio izquierdo y afecta principalmente la capacidad ling¨¹¨ªstica del individuo. Estuvo presente en el 19% de los casos.

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