El Amazon de la vida

Las c¨¦lulas son la factor¨ªa de todos los componentes de la vida. Hace siete a?os, los investigadores James E. Rothman, Randy W. Schekman y Thomas C. S¨¹dhof recibieron el premio Nobel de Medicina por el hallazgo de la maquinaria molecular que organiza esta unidad biol¨®gica b¨¢sica. Sin embargo, de esa f¨¢brica vital se desconoc¨ªa, hasta ahora, una parte importante del sofisticado sistema log¨ªstico que permite que algunas prote¨ªnas y otras mol¨¦culas generadas sean identificadas por su funci¨®n espec¨ªfica y llevadas al lugar exacto donde tienen que cumplir su misi¨®n. Un equipo internacional liderado por investigadores de la Universidad de Sevilla lo ha identificado y conseguido observarlo por primera vez en vivo.

¡°La c¨¦lula es una m¨¢quina extremadamente compleja que ha sido optimizada por millones de a?os de evoluci¨®n biol¨®gica. Sus miles de componentes vitales, que ella misma genera, funcionan todos al un¨ªsono como si se tratara de una maravillosa orquesta. Para conseguirlo, la propia c¨¦lula fabrica y env¨ªa cada instrumento al lugar correcto desde donde deben interpretar la sinfon¨ªa de la vida. Cualquier error en este proceso de distribuci¨®n har¨¢ desafinar a la orquesta produciendo enfermedades en el organismo como el c¨¢ncer o el alzh¨¦imer¡±, afirma Manuel Mu?iz, responsable del grupo de investigaci¨®n del Departamento de Biolog¨ªa Celular de la Universidad de Sevilla (US) y del Instituto de Biomedicina de la capital andaluza (IBIS).

Muchas mol¨¦culas que se fabrican en la c¨¦lula y garantizan las funciones vitales se transportan en peque?os paquetes denominados ves¨ªculas. Una vez creadas, tienen que ser identificadas y ubicadas en su lugar exacto para que puedan cumplir su misi¨®n. Sin el complejo sistema log¨ªstico biol¨®gico, no ser¨ªan m¨¢s que un almac¨¦n ca¨®tico de material org¨¢nico.

¡°Las prote¨ªnas son fabricadas en un compartimento de la c¨¦lula y luego tienen que distribuirse de forma correcta saliendo por unas puertas espec¨ªficas¡±, explica Mu?iz. Los cient¨ªficos sevillanos han descubierto que los l¨ªpidos de membrana son los encargados de seleccionar y dirigir a ciertas prote¨ªnas hacia esas puertas de salida correctas. ¡°Es importante investigar y entender c¨®mo la c¨¦lula consigue distribuir correctamente sus miles de componentes, como las prote¨ªnas, y as¨ª garantizar las funciones vitales¡±, afirma el profesor que ha logrado resolver un enigma de la biolog¨ªa b¨¢sica

La maquinaria que distribuye un gran n¨²mero de mol¨¦culas hasta el lugar exacto para que puedan cumplir su misi¨®n decodifica la informaci¨®n contenida en las propias prote¨ªnas para transportarlas en las ves¨ªculas, cuyo envoltorio consiste en una fina membrana formada por l¨ªpidos. Ahora, el equipo de la US, en colaboraci¨®n con el Instituto Riken japon¨¦s y las universidades de Hiroshima (Jap¨®n), Ginebra y Friburgo (Suiza), ha demostrado que, en este complejo sistema, los propios l¨ªpidos del envoltorio tambi¨¦n son capaces de identificar y distribuir las prote¨ªnas dentro de la c¨¦lula.

Mu?iz simplifica su investigaci¨®n, publicada en Science Advances, con un s¨ªmil para hacer m¨¢s comprensible su hallazgo: ¡°Los miles de prote¨ªnas que se fabrican tienen que ser distribuidas y entregadas eficazmente. Es como un Amazon de la c¨¦lula. Cada mol¨¦cula lleva un envoltorio espec¨ªfico (la membrana de las ves¨ªculas) y su correspondiente etiqueta con un c¨®digo de barras (gen¨¦tico) que incluye toda la informaci¨®n del destino. Para distribuirse correctamente, los paquetes salen de la central de este Amazon celular por unas puertas moleculares espec¨ªficas. Ese fue parte del mecanismo que mereci¨® el Nobel en 2013. Pero exist¨ªa un enigma sin resolver porque hay prote¨ªnas que no llevan la etiqueta y, sin embargo, llegan a su destino¡±.

En 1997, Kai Simons y Elina Ikonen propusieron una atractiva y controvertida hip¨®tesis para explicar c¨®mo podr¨ªan distribuirse correctamente las prote¨ªnas sin ¡°etiqueta¡±. La teor¨ªa propone que ciertos l¨ªpidos forman un envoltorio especial que empaquetar¨ªa a estas prote¨ªnas y les asignar¨ªa un destino, aunque carezcan del c¨®digo de barras.

¡°Hemos demostrado que ese envoltorio especial, que en el s¨ªmil de Amazon ser¨ªa solo la caja, tiene informaci¨®n en s¨ª misma y que sale de la central de Amazon por puertas diferentes a los paquetes que contienen todos los datos en el c¨®digo de barras¡±, explica Mu?iz.

¡°Ciertos l¨ªpidos (llamados ceramidas) muy largos actuar¨ªan como clasificadores especializados capaces de guiar a las prote¨ªnas hacia su destino solo por el tipo de envoltorio. Pero a diferencia de lo que propone la teor¨ªa original de las balsas lip¨ªdicas, hemos comprobado que los l¨ªpidos no act¨²an solos, ya que deben establecer un di¨¢logo con las prote¨ªnas para hacer posible la entrega. Nunca se hab¨ªa podido demostrar y nosotros lo hemos descubierto¡±, a?ade el investigador.

El investigador, desde su ¨¦poca universitaria, siempre se ha interesado por entender c¨®mo se organiza la unidad b¨¢sica de la vida (la c¨¦lula) y c¨®mo los errores de esta organizaci¨®n causan las enfermedades. La revista Cell hab¨ªa reflejado las investigaciones de su equipo en este campo. Pero era necesaria una demostraci¨®n a trav¨¦s de la observaci¨®n en vivo del mecanismo sobre el que exist¨ªan teor¨ªas que lo avalaban y que lo cuestionaban.

La ¨²nica tecnolog¨ªa del mundo capaz de abrir una ventana para observar si los l¨ªpidos son capaces de seleccionar y dirigir a ciertas prote¨ªnas hacia las puertas de salida correctas es la desarrollada por el equipo del Live Cell Super-Resolution Imaging Research Team (Riken) dirigido por el investigador japon¨¦s Akihiko Nakano, a quien Mu?iz le propuso el reto. ¡°Es una de las grandes preguntas que quedan por resolver en el campo de la biolog¨ªa celular¡±, respondi¨® Nakano tras aceptar el desaf¨ªo.

Se dise?aron c¨¦lulas de levadura espec¨ªficas (el mismo hongo unicelular que se utiliza para hacer pan, cerveza y vino) como organismo modelo. ¡°Al ser c¨¦lulas eucariotas, como las nuestras, realizan los mismos procesos celulares b¨¢sicos de forma muy parecida, por lo que las observaciones se pueden extrapolar a c¨¦lulas humanas¡±, explica el profesor de la US.

El microscopio de Riken, que permite observar objetos de hasta 60 nanometros (cada nanometro es un mil¨ªmetro dividido entre un mill¨®n) y por debajo del l¨ªmite de refracci¨®n de la luz, movi¨¦ndose a gran velocidad dentro de la c¨¦lula en las tres dimensiones del espacio (3D), ha sido el elemento tecnol¨®gico clave para demostrar el proceso en vivo, captando por primera vez a una escala ultra peque?a c¨®mo las prote¨ªnas atraviesan las puertas de salida moleculares¡±.

Pero tambi¨¦n han participado equipos de inteligencia artificial para desarrollar simulaciones del proceso. ¡°La ciencia es y solo puede ser colaborativa¡±, explica Mu?iz.

¡°Este mecanismo de distribuci¨®n que hemos descrito tambi¨¦n podr¨ªa ser utilizado en varios procesos importantes como la entrada y salida de la c¨¦lula de ciertos virus as¨ª como en la formaci¨®n de los exosomas (ves¨ªculas lip¨ªdicas extracelulares que intervienen en la comunicaci¨®n entre c¨¦lulas y tienen una gran implicaci¨®n, especialmente en c¨¢ncer)¡±.

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