La identificaci¨®n de una de las causas del p¨¢rkinson abre la puerta a nuevos tratamientos

Un nuevo avance cient¨ªfico da nuevas posibilidades al tratamiento del p¨¢rkinson. Esta enfermedad, la segunda m¨¢s com¨²n de las patolog¨ªas neurodegenerativas tras el alzh¨¦imer, afecta a m¨¢s de 160.000 espa?oles (10.000 nuevos casos cada a?o) y a siete millones en el mundo, seg¨²n la Federaci¨®n Espa?ola de P¨¢rkinson. Patricia Gonz¨¢lez-Rodr¨ªguez, cient¨ªfica de Arcos de la Frontera (C¨¢diz) y formada en la Universidad de Sevilla, ha continuado en la Universidad Northwestern de Chicago la carrera que inici¨® en el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS). Este mi¨¦rcoles encabeza en Nature una de esas investigaciones fundamentales. El trabajo demuestra c¨®mo los defectos en el complejo mitocondrial 1 del cerebro, necesario para la supervivencia de las neuronas que producen dopamina y cuya ausencia o disfunci¨®n produce la destrucci¨®n de estas, generan una lenta pero continua progresi¨®n del p¨¢rkinson. El hallazgo identifica adem¨¢s dianas terap¨¦uticas para frenar e incluso revertir la enfermedad.

Jos¨¦ L¨®pez Barneo, catedr¨¢tico de Fisiolog¨ªa de la Facultad de Medicina de Sevilla y tambi¨¦n investigador del IBiS, es coautor de la investigaci¨®n y explica c¨®mo el p¨¢rkinson se genera por la ¡°muerte de muchas neuronas, pero, en especial, las m¨¢s importantes, las de la sustancia gris del cerebro que generan dopamina¡±, un neurotransmisor fundamental para la funci¨®n motora del organismo. Las consecuencias de esta muerte neuronal se traducen en los temblores y la rigidez que evidencian los primeros s¨ªntomas del p¨¢rkinson, ¡°el s¨ªndrome motor caracter¨ªstico de la enfermedad¡±.

El cient¨ªfico comenta que ¡°hace tiempo que se hab¨ªan asociado las mitocondrias [los org¨¢nulos responsables de la respiraci¨®n celular, las plantas energ¨¦ticas del cuerpo] con el p¨¢rkinson, pero la patog¨¦nesis, las causas de la enfermedad, c¨®mo se produce y c¨®mo mueren las neuronas, no se conoce bien¡±. ¡°Descubrirlo¡±, a?ade L¨®pez Barneo, ¡°puede generar medicaciones que ir¨ªan a la causa de la enfermedad, no solamente a los s¨ªntomas¡±.

La cient¨ªfica andaluza a?ade que ¡°la ausencia de un modelo adecuado para probar esta hip¨®tesis ha generado confusi¨®n en el campo del p¨¢rkinson, sin saber si los defectos del complejo mitocondrial 1 eran causa o consecuencia de la enfermedad¡±. La investigaci¨®n encabezada por Rodr¨ªguez-Gonz¨¢lez lo demuestra por primera vez e identifica que la disfunci¨®n en esta zona del cerebro es primero.

Este es uno de los hallazgos m¨¢s relevantes de esta investigaci¨®n. Los estudios de cerebros de fallecidos hab¨ªan identificado la presencia de muerte neuronal en la sustancia negra del cerebro, el principal centro productor de dopamina. Seg¨²n L¨®pez Barneo, ¡°se pensaba que hab¨ªa relaci¨®n con el p¨¢rkinson, pero no hab¨ªa una evidencia directa de que eso fuese as¨ª¡±.

Hasta la fecha, es el primer modelo animal que se conoce que mimetiza el p¨¢rkinson en las personas

Patricia Gonz¨¢lez-Rodr¨ªguez, investigadora en la Universidad Northwestern de Chicago

La investigaci¨®n, ante la evidente limitaci¨®n para realizarla sobre humanos, ha sido posible gracias a la utilizaci¨®n de un modelo murino (rat¨®n) al que se le ha eliminado el gen clave para la formaci¨®n del complejo mitocondrial 1, el Ndufs2. Se ha hecho de forma selectiva para analizar las consecuencias de su supresi¨®n en la sustancia negra. Su ausencia ha desencadenado un p¨¢rkinson progresivo de similares caracter¨ªsticas al que se genera en una persona que sufre una disfunci¨®n en el complejo.

Seg¨²n L¨®pez Barneo, ¡°este modelo muestra, por primera vez, que el complejo 1 es absolutamente necesario para la supervivencia de esas neuronas y que su ausencia produce su destrucci¨®n progresiva, no de forma brusca, sino durante varias semanas o meses. Es muy parecido al curso de la enfermedad que se da en humanos¡±. Gonz¨¢lez-Rodr¨ªguez a?ade: ¡°Hasta la fecha, es el primer modelo animal que se conoce que mimetiza el p¨¢rkinson en las personas¡±.

La cient¨ªfica andaluza aclara que la patolog¨ªa afecta primero, en las neuronas que producen dopamina, al ax¨®n, la estructura alargada y delgada que transmite el impulso electroqu¨ªmico a otra c¨¦lula nerviosa. Posteriormente, alteran el soma, el cuerpo celular de forma esf¨¦rica que contiene el n¨²cleo. Y ambas afectaciones son necesarias. En este sentido, Gonz¨¢lez-Rodr¨ªguez aclara: ¡°Durante m¨¢s de 30 a?os, la opini¨®n predominante ha sido que los s¨ªntomas motores cardinales del p¨¢rkinson son causados por el agotamiento de dopamina en los axones. Sin embargo, nosotros concluimos que es necesaria tambi¨¦n la falta de dopamina en el soma para que se d¨¦ el parkinsonismo (movimientos anormales)¡±.

Las neuronas son potencialmente rescatables antes de que acaben muriendo y ah¨ª hay una ventana a la terapia muy amplia. Podr¨ªa ser reversible en alg¨²n momento

Jos¨¦ L¨®pez Barneo, catedr¨¢tico de Fisiolog¨ªa de la Facultad de Medicina de Sevilla e investigador del IBIS

La investigaci¨®n del proceso tambi¨¦n es relevante porque, seg¨²n detalla L¨®pez Barneo, ¡°las neuronas no mueren cuando este complejo falla, sino que comienzan a funcionar mal¡±: ¡°Siguen vivas por mecanismos adaptativos, pero con cambios en su funci¨®n que dan lugar a una serie de alteraciones que aparecen con el tiempo¡±.

Esta latencia abre un campo terap¨¦utico enorme porque permite nuevos abordajes, ya que la p¨¦rdida de dopamina en el n¨²cleo estriado del cerebro produce unos s¨ªntomas iniciales que no se manifiestan con las alteraciones motoras caracter¨ªsticas del p¨¢rkinson. Seg¨²n L¨®pez Barneo, ¡°las neuronas son potencialmente rescatables antes de que acaben muriendo y ah¨ª hay una ventana a la terapia muy amplia. Podr¨ªa ser reversible en alg¨²n momento¡±.

En este sentido, la autora principal de la investigaci¨®n precisa que ¡°las neuronas dopamin¨¦rgicas afectadas por la enfermedad de p¨¢rkinson pierden algunas de sus propiedades y cambian su metabolismo, pero durante un tiempo largo no se mueren, es decir, podr¨ªan reactivarse (recuperarse), al contrario de lo que se pensaba hasta ahora¡±.

Actualmente se utiliza como tratamiento la levodopa, una mol¨¦cula sustitutoria de la dopamina, y se ha observado una gran reversibilidad de la enfermedad tanto en los modelos de rat¨®n utilizados como en casos iniciales de la enfermedad en humanos. Pero la nueva investigaci¨®n abre la v¨ªa a que no sea este el ¨²nico camino, sino que ampl¨ªa las posibilidades a otros mecanismos y compuestos para ralentizar la progresi¨®n de la enfermedad y revertir sus efectos.

Nuevo ensayo cl¨ªnico

Gonz¨¢lez-Rodr¨ªguez avanza en este sentido el comienzo de un nuevo ensayo cl¨ªnico con pacientes en colaboraci¨®n con Michael Kapplit, neurocirujano en Weill Cornell Medical College (Nueva York) y tambi¨¦n coautor de la investigaci¨®n: ¡°Esta terapia g¨¦nica ir¨¢ dirigida a tratar el soma de las neuronas en vez de los axones, como mayoritariamente se hab¨ªa hecho hasta ahora¡±.

Zak Doric y Ken Nakamura, del Instituto Gladstone de Enfermedades Neurol¨®gicas de San Francisco (EE UU) y ajenos a la investigaci¨®n, destacan en un an¨¢lisis, tambi¨¦n publicado en Nature, que el trabajo de Gonz¨¢lez-Rodr¨ªguez ¡°proporciona una descripci¨®n exquisitamente detallada de la progresi¨®n de la neurodegeneraci¨®n asociada con la disfunci¨®n mitocondrial y su impacto en el movimiento y la funci¨®n neuronal en los modelos de ratones¡±. Sin embargo, creen que la investigaci¨®n a partir de la supresi¨®n del complejo mitocondrial ¡°no recapitula todos los aspectos de la enfermedad¡±.

En este sentido, destacan que hay personas con d¨¦ficits en la funci¨®n del complejo 1 por mutaciones en el gen Ndufs2 que no desarrollan la enfermedad de p¨¢rkinson, sino otros trastornos neurol¨®gicos, como el s¨ªndrome de Leigh, que se asocian con el deterioro de las neuronas no dopamin¨¦rgicas. En este sentido, aclaran: ¡°Es probable que, en la enfermedad de p¨¢rkinson espor¨¢dica, la disfunci¨®n del complejo I se combine con otros factores gen¨¦ticos y ambientales para producir toxicidad en las neuronas dopamin¨¦rgicas en la sustancia negra¡±.

No obstante, ambos cient¨ªficos consideran que el modelo desarrollado ¡°representa uno de los mejores de la enfermedad de p¨¢rkinson espor¨¢dica actualmente disponibles¡±. Y concluyen: ¡°No solo permitir¨¢ estudiar el papel de la deficiencia del complejo 1 en la enfermedad, sino que tambi¨¦n proporcionar¨¢ un modelo con el que evaluar el potencial de las estrategias terap¨¦uticas¡±.

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