Un investigador espa?ol desvela una de las causas de la ceguera asociada a la edad

Concepci¨®n V¨¢zquez, de 83 a?os y residente en un centro para la tercera edad de Sevilla, sostiene el retrato de su hijo con sus tres nietos. Pero no los distingue. ¡°No veo bien¡±, explica mientras intenta enfocar acerc¨¢ndose la fotograf¨ªa a pocos cent¨ªmetros de los ojos. Hace 20 a?os, seg¨²n relata, comenz¨® a notar las im¨¢genes borrosas. Con el tiempo fue percibiendo los objetos con tama?os y formas distorsionadas, hasta que empez¨® a dejar de distinguir algunas zonas y colores. Sufre degeneraci¨®n macular asociada a la edad (DMAE), una enfermedad que afecta a 17,7 millones de europeos mayores de 50 a?os y que, seg¨²n datos de la UE, aumentar¨¢ en un 50% hasta alcanzar a m¨¢s de 280 millones de personas en el mundo en 20 a?os. Un trabajo liderado por el espa?ol Miguel Flores-Bellver, investigador principal en CellSight - Ocular Stem Cell and Regeneration Program, un centro de la Universidad de Colorado (EE UU), ha conseguido identificar por primera vez algunos de los mecanismos clave por los cuales se podr¨ªa originar esta enfermedad, una de las principales causas de ceguera en el mundo, y abrir la v¨ªa al diagn¨®stico precoz y a tratamientos, inexistentes para la variante de la patolog¨ªa m¨¢s com¨²n (m¨¢s del 85% de los casos): la DMAE seca.

Flores-Bellver explica que ¡°la m¨¢cula, ubicada en el centro de la retina, es responsable de la visi¨®n central, donde la agudeza visual es m¨¢s n¨ªtida y precisa¡±. Su degeneraci¨®n impide leer, ver la televisi¨®n o conducir y, seg¨²n el investigador, ¡°afecta significativamente a la calidad de vida de los afectados¡±. Con el tiempo el paciente de DMAE acaba perdiendo pr¨¢cticamente la visi¨®n.

Hasta la reciente investigaci¨®n del CellSight, se sab¨ªa qu¨¦ ocurr¨ªa durante la degeneraci¨®n macular asociada a la edad, pero se desconoc¨ªa por qu¨¦, una laguna que ha impedido el desarrollo de m¨¦todos de diagn¨®stico temprano e investigar tratamientos.

Durante la DMAE h¨²meda, nuevos vasos sangu¨ªneos fr¨¢giles crecen bajo la m¨¢cula y gotean hasta afectarla de forma r¨¢pida y agresiva. Para estos casos (entre 10 y 15 de cada 100) hay medicamentos que se administran mediante inyecciones intraoculares peri¨®dicas hasta que se inactiva la lesi¨®n. ¡°No son ideales, pero hay tratamiento¡±, explica el investigador.

Dep¨®sitos amarillentos bajo la retina

Sin embargo, para la DMAE seca, que se desarrolla durante d¨¦cadas y puede no evidenciar s¨ªntomas durante sus fases iniciales, a¨²n no los hay. Esta degeneraci¨®n se caracteriza por la formaci¨®n de drusas (dep¨®sitos amarillentos bajo la retina) que, seg¨²n explica Flores-Bellver, son ¡°peque?os grupos de desechos celulares (abundantes en prote¨ªnas y l¨ªpidos) acumulados debajo de las c¨¦lulas del epitelio pigmentario de la retina, una capa simple ubicada debajo de las c¨¦lulas fotorreceptoras del ojo¡±. ¡°La falta de terapias¡±, a?ade el investigador, ¡°responde, en cierta medida, a la poca comprensi¨®n de la formaci¨®n de drusas¡±.

Esa zona oscura se ha iluminado con su investigaci¨®n, publicada en la revista especializada Journal of Extracellular Vesicles y destacada por los Institutos Nacionales de Salud (NIH), la agencia de investigaci¨®n m¨¦dica de Estados Unidos, y otras entidades. Flores-Bellver detalla que las ves¨ªculas extracelulares (exosomas) contienen muchos bioproductos, como l¨ªpidos, prote¨ªnas o microARNs, que se liberan del epitelio pigmentario de la retina que no est¨¢ sano y contribuyen a la formaci¨®n de drusas que degeneran la m¨¢cula.

Cuando ese epitelio est¨¢ sano, los exosomas secretados incluyen prote¨ªnas necesarias para el funcionamiento del sistema ocular, pero cuando est¨¢ sometido a estr¨¦s o por cuestiones gen¨¦ticas o por inflamaci¨®n, la secreci¨®n de prote¨ªnas y l¨ªpidos por parte de las ves¨ªculas aumenta de forma significativa, hasta 20 veces m¨¢s, generando el residuo que forma las drusas. Flores-Bellver resume: ¡°Nuestro estudio ofrece la primera evidencia que conecta la formaci¨®n de drusas con ves¨ªculas extracelulares y la degeneraci¨®n macular asociada a la edad. Hemos abierto la puerta a algo que no sab¨ªamos antes y llev¨¢bamos a?os y a?os intentando entender por qu¨¦¡±.

Para la identificaci¨®n de este proceso, el laboratorio del CellSight ha mimetizado la enfermedad a partir de c¨¦lulas humanas del epitelio pigmentario de la retina derivadas de c¨¦lulas madre y las han sometido a circunstancias de estr¨¦s. En este sentido, Valeria Canto-Soler, directora del centro de Colorado, especialista en organoides de retina y tambi¨¦n coautora de la investigaci¨®n, destaca c¨®mo la investigaci¨®n demuestra que ¡°las c¨¦lulas del epitelio pigmentario de la retina, cuando se exponen a un entorno similar al que conduce a la DMAE, responden con un aumento dram¨¢tico en la liberaci¨®n de prote¨ªnas asociadas a las drusas y abre la posibilidad de un diagn¨®stico temprano al determinar que las c¨¦lulas de una persona est¨¢n secretando muchos m¨¢s exosomas con estas prote¨ªnas asociadas a las drusas que en condiciones normales¡±.

Genes, tabaquismo y otros detonantes

La degeneraci¨®n, seg¨²n explica el investigador espa?ol, se puede originar por predisposici¨®n gen¨¦tica, principalmente, pero tambi¨¦n por el tabaco, antecedentes de presi¨®n arterial alta, la dieta o una vida sedentaria. El tabaquismo es el mayor factor de riesgo para desarrollar la enfermedad, los oxidantes del humo de los cigarros se expanden por el flujo sangu¨ªneo generando toxicidad, alcanzan la retina y provocan su inflamaci¨®n.

Esta relaci¨®n permite establecer pautas de comportamiento preventivo, reduciendo las condiciones de estr¨¦s que afectan a las c¨¦lulas del epitelio pigmentario. Pero tambi¨¦n para desarrollar un sistema de identificaci¨®n temprana de la patolog¨ªa. En este sentido, Flores-Bellver explica: ¡°Debido a la capacidad del exosoma para viajar a trav¨¦s de fluidos como sangre, l¨¢grimas, humor acuoso, saliva y orina, y dado que su contenido cambia en condiciones patol¨®gicas, los exosomas que contienen prote¨ªnas asociadas a las drusas podr¨ªan ser biomarcadores y darnos la clave para diagnosticar la DMAE precozmente y tratarla con ¨¦xito¡±.

Este es el campo en el que trabaja en estos momentos el cient¨ªfico espa?ol, en la validaci¨®n de biomarcadores en el plasma de pacientes de DMAE que se encuentran en diferentes estadios de la enfermedad.

A?ade el investigador que tambi¨¦n se pueden buscar f¨¢rmacos que consigan inhibir la liberaci¨®n de las part¨ªculas que se acumulan y forman las drusas. ¡°Este descubrimiento¡±, asegura, ¡°podr¨ªa ayudar a tratar a millones de personas en el inicio de la enfermedad y antes de que desarrollen estadios avanzados de DMAE (atrofia geogr¨¢fica), cuando la p¨¦rdida de visi¨®n es irreversible y actualmente no es posible tratar. Entendiendo c¨®mo se forman las drusas y qu¨¦ mecanismos contribuyen a su formaci¨®n, es posible que podamos controlar, ralentizar o incluso parar algunos de los eventos patol¨®gicos que conducen a la degeneraci¨®n macular¡±.

El papel de los exosomas, no solo en la generaci¨®n de dep¨®sitos sino tambi¨¦n en la afectaci¨®n de c¨¦lulas vecinas mediante instrucciones que alteren su funcionamiento o trasladando contenido t¨®xico, est¨¢ relacionado con enfermedades neurodegenerativas, como el alzh¨¦imer o el p¨¢rkinson, y con el c¨¢ncer, donde ha destacado H¨¦ctor Peinado, exinvestigador de la Universidad de Cornell (EEUU) y actualmente cient¨ªfico del Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas (CNIO) en Madrid. En este sentido, una investigaci¨®n espa?ola publicada por Nature cancer se?ala que las ves¨ªculas extracelulares secretadas influyen en el microambiente tumoral y promueven la met¨¢stasis distal.

Chendong Pan, de la unidad de investigaci¨®n m¨¦dica de la Universidad Cornell, tambi¨¦n ha liderado una investigaci¨®n, publicada en PNAS, que a?ade un elemento m¨¢s al origen de la DMAE. Seg¨²n su investigaci¨®n, la lipofuscina de la retina, un pigmento pardo amarillento que queda de la descomposici¨®n y absorci¨®n de los gl¨®bulos sangu¨ªneos da?ados, causa la muerte de las c¨¦lulas del epitelio pigmentario de la retina y la degeneraci¨®n macular. Esta investigaci¨®n contradice la creencia de que es la luz la que desencadena la descomposici¨®n celular y rechaza que el uso de antioxidantes o lentes bloqueadoras de la luz sean efectivas para detener la degeneraci¨®n.

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