mLOY: el defecto gen¨¦tico que explica por qu¨¦ los hombres viven menos que las mujeres

Los hombres viven unos cinco a?os menos de media que las mujeres y las causas no est¨¢n claras. Hoy, un estudio sugiere que, pasados los 60, el mayor culpable es un defecto gen¨¦tico: la p¨¦rdida del cromosoma Y, que determina el sexo al nacer.

¡°Est¨¢ claro que los hombres son m¨¢s fr¨¢giles, la cuesti¨®n es ?por qu¨¦?¡±, explica Lars Forsberg, investigador de la Universidad de Uppsala (Suecia).

Durante d¨¦cadas se ha pensado que el cromosoma Y masculino es un ¡°basurero gen¨¦tico¡± cuya ¨²nica funci¨®n es generar espermatozoides que determinan el sexo de un reci¨¦n nacido. Un ni?o lleva un cromosoma X de la madre y un Y del padre, mientras que una ni?a lleva dos X, uno de cada progenitor.

En 1963, un equipo de cient¨ªficos descubri¨® que a medida que los hombres envejecen, sus c¨¦lulas sangu¨ªneas van perdiendo el cromosoma Y debido a un error de copia que sucede cuando una c¨¦lula madre se divide para generar una hija. En 2014, Forsberg analiz¨® la esperanza de vida de hombres de edad avanzada en funci¨®n de si sus c¨¦lulas sangu¨ªneas hab¨ªan perdido el cromosoma Y, una mutaci¨®n denominada mLOY. El efecto registrado fue ¡°descomunal¡±, recuerda el investigador.

Los hombres con menos cromosomas Y ten¨ªan m¨¢s riesgo de c¨¢ncer y viv¨ªan cinco a?os y medio menos que los que s¨ª conservaban esta parte del genoma. Tres a?os despu¨¦s, Forsberg descubri¨® que esta mutaci¨®n multiplica por tres el riesgo de sufrir alzh¨¦imer. Lo m¨¢s preocupante es la enorme prevalencia de este defecto. El 20% de los hombres de m¨¢s de 60 a?os tienen esta mutaci¨®n. La tasa sube al 40% en los de m¨¢s de 70 y al 57% en los de m¨¢s de 90, seg¨²n estudios previos de este genetista. ¡°Es sin duda la mutaci¨®n m¨¢s com¨²n en humanos¡±, resume.

Hasta hoy nadie sab¨ªa si la desaparici¨®n paulatina del cromosoma en sangre tiene un papel causal en enfermedades asociadas al envejecimiento. En un estudio publicado hoy en la revista Science, referente de la mejor ciencia mundial, Forsberg, junto a cient¨ªficos de Jap¨®n y EE UU, demuestra por primera vez que esta mutaci¨®n aumenta el riesgo de sufrir problemas cardiacos, fallos del sistema inmune y muerte prematura.

Los investigadores han creado el primer modelo animal sin cromosoma Y en sus c¨¦lulas madre de la sangre: ratones modificados con la herramienta de edici¨®n gen¨¦tica CRISPR. El trabajo muestra que estos roedores desarrollan cicatrices en el coraz¨®n ¡ªfibrosis, una de las dolencias cardiovasculares m¨¢s frecuentes en humanos¡ª y mueren antes que los ratones normales. Los autores analizaron despu¨¦s la esperanza de vida registrada en casi 15.700 pacientes con enfermedades cardiovasculares cuyos datos se almacenan en el biobanco p¨²blico del Reino Unido. Su an¨¢lisis muestra que la p¨¦rdida del cromosoma Y en sangre est¨¢ asociada con un 30% m¨¢s de riesgo de morir por enfermedad cardiovascular.

¡°Este factor gen¨¦tico puede explicar m¨¢s del 75% de la diferencia en esperanza de vida entre hombres y mujeres de m¨¢s de 60 a?os¡±, explica el bioqu¨ªmico Kenneth Walsh, investigador de la Universidad de Virginia (EE UU) y coautor del estudio. Dicho de otra manera: esta mutaci¨®n explicar¨ªa ¡°cuatro de los cinco a?os menos de vida en los hombres¡±. El c¨¢lculo de Walsh se desprende de un estudio previo en el que los hombres con gran carga de mLOY viven unos cuatro a?os menos que los que no la tienen.

Es bien sabido que los hombres mueren antes que las mujeres porque fuman y beben m¨¢s y son m¨¢s propensos a actos temerarios, entre otros factores externos de riesgo. Pero, pasados los 60, la gen¨¦tica se vuelve la principal responsable del deterioro de la salud; ¡°parece como si los hombres envejeciesen antes que las mujeres¡±, apunta Walsh.

El estudio desvela las claves moleculares del da?o asociado a la mutaci¨®n mLOY. Dentro del gran grupo de las c¨¦lulas sangu¨ªneas est¨¢n los gl¨®bulos blancos del sistema inmune encargados de defender al organismo de virus y otros pat¨®genos. La p¨¦rdida del cromosoma Y activa un comportamiento aberrante en los macr¨®fagos, un tipo de gl¨®bulo blanco, de forma que causan m¨¢s cicatrices en el tejido del coraz¨®n, lo que a su vez aumenta el riesgo de fallos cardiacos. Los investigadores han demostrado que el da?o puede revertirse si les dan a los ratones pirfenidona, un f¨¢rmaco aprobado en humanos para tratar la fibrosis pulmonar idiop¨¢tica.

¡°Parece como si los hombres envejeciesen antes que las mujeres¡±

Hay tres factores de riesgo que incrementan los efectos de la p¨¦rdida del cromosoma Y. El primero es inevitable: envejecer. Cuantos m¨¢s a?os se vive, m¨¢s divisiones celulares suceden en el organismo y mayor es la probabilidad de que en el proceso de copia del genoma sucedan mutaciones. El segundo es el tabaquismo. ¡°Fumar hace que pierdas el cromosoma Y de la sangre de forma acelerada; y si dejas de fumar, las c¨¦lulas sanas vuelven a ser mayor¨ªa¡±, resume Walsh. El tercero tambi¨¦n es inevitable: existen otras mutaciones gen¨¦ticas hereditarias que multiplican por cinco la p¨¦rdida paulatina del cromosoma Y en sangre, explica Forsberg.

Ambos cient¨ªficos creen que este estudio abre un campo de investigaci¨®n ¡°enorme¡±, aunque por el momento estos son solo los primeros pasos. Hace falta estudiar si tambi¨¦n los hombres con esta mutaci¨®n tienen fibrosis en el coraz¨®n y si esta es la causante de sus infartos y otras dolencias cardiacas. Tambi¨¦n hay que entender mejor por qu¨¦ perder el cromosoma Y da?a la salud. ¡°Por ahora hemos demostrado que el cromosoma Y no es un basurero gen¨¦tico que solo serv¨ªa para la reproducci¨®n, sino que es importante para la salud¡±, argumenta Forsberg. El siguiente paso es identificar qu¨¦ genes son responsables de este fen¨®meno.

La p¨¦rdida de este cromosoma se ha detectado en todos los ¨®rganos y tejidos del cuerpo y en todas las edades, aunque es m¨¢s patente pasados los 60. Abunda en la sangre porque este es un ¨®rgano que produce millones de c¨¦lulas nuevas cada d¨ªa a partir de c¨¦lulas madre sangu¨ªneas. Las c¨¦lulas madre sanas producen hijas sanas y las mutadas, hijas con mLOY.

En un estudio anterior se demostr¨® que esta mutaci¨®n en el cromosoma Y desbarata el funcionamiento de hasta 500 genes localizados en otras partes del genoma. Tambi¨¦n se ha observado que da?a a los linfocitos y a las c¨¦lulas asesinas naturales, dos componentes fundamentales del sistema inmune, en hombres con c¨¢ncer de pr¨®stata y alzh¨¦imer, respectivamente.

Apenas se hacen tests de mLOY en la actualidad. El equipo de cient¨ªficos ha dise?ado una prueba de PCR que mide el nivel de esta mutaci¨®n en sangre que podr¨ªa ser f¨¢cilmente escalable y que servir¨ªa para determinar qu¨¦ niveles de esta mutaci¨®n son da?inos para la salud. ¡°Ahora mismo vemos gente de 80 a?os que tiene el 80% de sus c¨¦lulas sangu¨ªneas mutadas, pero no sabemos qu¨¦ impacto tiene esto en su salud¡±, dice Walsh.

Otra pregunta por ahora sin respuesta es por qu¨¦ los hombres pierden con la edad la marca gen¨¦tica del macho. La l¨®gica evolutiva, argumentan los autores del trabajo, es que los hombres est¨¢n biol¨®gicamente dise?ados para tener descendencia cuanto antes y vivir 40 o 50 a?os a lo sumo. El espectacular aumento de la esperanza de vida en el ¨²ltimo siglo y pico ha hecho que hombres y mujeres vivan hasta edades muy avanzadas ¡ª80 y 86 a?os en Espa?a, respectivamente¡ª lo que hace que el efecto de estas mutaciones sea m¨¢s patente. Otro dato posiblemente relacionado: la inmensa mayor¨ªa de personas que llegan a los 100 a?os de vida son mujeres.

¡°Para transformar todos estos descubrimientos en tratamientos necesitamos comprender mejor este fen¨®meno¡±, resalta Forsberg. ¡°Los hombres no estamos dise?ados para vivir para siempre, pero tal vez podamos aumentar unos a?os m¨¢s nuestra esperanza de vida¡±, a?ade.

El bioqu¨ªmico Jos¨¦ Javier Fuster estudia mutaciones patol¨®gicas en c¨¦lulas sangu¨ªneas en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares. El especialista destaca la importancia del trabajo. ¡°Hasta ahora no estaba claro si la p¨¦rdida del Y era causa del c¨¢ncer, del alzh¨¦imer e insuficiencia cardiaca o un simple marcador casual¡±, explica. ¡°Esta es la primera demostraci¨®n en animales de que tiene un papel causal¡±. El cromosoma Y humano es diferente del de rat¨®n, por lo que la prioridad ahora es acumular m¨¢s datos en humanos. ¡°Este es un gran primer paso para comprender este nuevo mecanismo detr¨¢s de las enfermedades ligadas al envejecimiento¡±, a?ade.

Las c¨¦lulas del cuerpo humano agrupan su ADN en 23 pares de cromosomas que se emparejan uno a uno cuando una c¨¦lula copia su genoma para generar una hija. El Y es el ¨²nico que no tiene una pareja sim¨¦trica con la que encajar: lo hace con un cromosoma X; y a menudo se pierde el cromosoma Y completo, explica Luis Alberto P¨¦rez Jurado, de la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona. ¡°Por ahora se han identificado seis genes dentro del cromosoma Y que ser¨ªan los responsables de los impactos en la salud. Todos ellos est¨¢n relacionados con el buen funcionamiento del sistema inmune¡±, destaca. En parte, por eso se explicar¨ªa tambi¨¦n la mayor vulnerabilidad de los varones ante infecciones virales, incluida la covid.

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