El misterio de la salamandra que regenera sus extremidades y podr¨ªa curar heridas humanas

Las salamandras son criaturas extraordinarias. Si alguno de estos anfibios pierde un dedo, este vuelve a crecer. Adem¨¢s, si se le corta un trozo del coraz¨®n o de la m¨¦dula espinal tambi¨¦n son capaces de regenerarlos. Puede impresionar incluso m¨¢s el hecho de que sus patas vuelvan a crecer despu¨¦s de que alg¨²n depredador hambriento les haya arrancado una de un mordisco. Una de las especies de salamandra m¨¢s famosas es el ajolote (Ambystoma mexicanum), que habita en los lagos cercanos a Ciudad de M¨¦xico.

El ajolote es el Peter Pan de las salamandras. Incluso los espec¨ªmenes adultos en edad de reproducci¨®n, de unos 30 cent¨ªmetros de largo, conservan rasgos de su etapa juvenil durante todo su ciclo vital. Conservan sus caracter¨ªsticas y prominentes branquias, que sobresalen de la parte posterior de su cabeza, desde la fase larvaria. Adem¨¢s, el hecho de que nunca salgan del agua durante toda su vida es un comportamiento inusual para un anfibio.

Los ajolotes reciben su nombre del dios azteca del fuego X¨®lotl que, seg¨²n la leyenda, se disfraz¨® de salamandra para evitar ser sacrificado. Actualmente cient¨ªficos estudian a los ajolotes en los laboratorios por su asombrosa capacidad de regenerar una o incluso dos de sus extremidades.

¡°Sigo fascinada por este proceso de regeneraci¨®n de las extremidades¡±, explica Elly Tanaka, profesora del Instituto de Investigaci¨®n de Patolog¨ªa Molecular en Viena, Austria, quien ha estudiado las salamandras durante casi dos d¨¦cadas. ¡°Todas las especies de salamandra que se han estudiado parecen ser capaces de regenerar sus extremidades?, se?ala.

Como parte del proyecto RegGeneMems, financiado por la UE, Tanaka intenta desentra?ar el misterio que hay detr¨¢s de las mol¨¦culas que ordenan a las c¨¦lulas del interior del ajolote lesionado que se desarrollen y se muevan, restaurando as¨ª una extremidad completa en la proporci¨®n y el tama?o adecuados. Esta regeneraci¨®n puede llegar hasta la zona del hombro y se produce como si al animal le creciera por primera vez la extremidad. ¡°Aunque pierdan una extremidad, o incluso dos, siguen siendo bastante m¨®viles porque pueden nadar con la cola¡±, explica Tanaka.

Aunque la posibilidad de que una persona pueda regenerar un brazo o una pierna queda relegada a la ciencia ficci¨®n, los autores del estudio creen que las salamandras pueden ofrecer nuevas perspectivas para mejorar los tratamientos de lesiones en humanos.

Kit celular

?La lecci¨®n que podemos aprender del estudio de las salamandras es que, para regenerar una extremidad, utilizan pr¨¢cticamente la misma maquinaria molecular que usaron para desarrollarla?, indica Tanaka. Por lo tanto, con los conocimientos aprendidos gracias al estudio del ajolote, podr¨ªamos potenciar nuestro propio kit de regeneraci¨®n de heridas.

Cuando el ajolote pierde una extremidad, se forma un co¨¢gulo de sangre en la herida. Las c¨¦lulas cut¨¢neas se mueven para cubrir la herida en tan solo un d¨ªa. A continuaci¨®n, los tejidos comienzan a reorganizarse, formando primero una masa desordenada de c¨¦lulas (un blastema) que parece carecer de toda organizaci¨®n. Un blastema es una masa de c¨¦lulas desdiferenciadas que tiene la capacidad de convertirse en un ¨®rgano o ap¨¦ndice. Es especialmente importante en la regeneraci¨®n de miembros amputados.

En las heridas de los humanos, el tejido cicatricial est¨¢ formado por c¨¦lulas con propiedades similares al pegamento llamadas fibroblastos. En las salamandras ocurre algo sorprendente, ya que, en cuesti¨®n de semanas, estas c¨¦lulas dan un paso atr¨¢s en el tiempo para volverse menos especializadas.

As¨ª, recuperan la flexibilidad para convertirse en hueso, ligamento, tend¨®n o cart¨ªlago. A continuaci¨®n, dichas c¨¦lulas se env¨ªan se?ales mutuamente que dirigen la reconstrucci¨®n de la parte del cuerpo perdida a partir del mu?¨®n, haciendo crecer una r¨¦plica exacta.

Tanaka ha hallado recientemente ciertas se?ales cruciales que contribuyen a la ordenaci¨®n de las c¨¦lulas y los tejidos a partir de ese amasijo inicial. Tambi¨¦n ha descubierto que las c¨¦lulas del tejido en regeneraci¨®n del dedo pulgar de la extremidad empiezan a producir se?ales distintas a las de las c¨¦lulas del dedo me?ique.

Sonic Hedgehog

Seg¨²n Tanaka, ¡°el lado del pulgar produce FCF-8 (factor de crecimiento de los fibroblastos), lo que indica a las c¨¦lulas del lado del me?ique que deben producir Sonic Hedgehog (SHH)¡±, una mol¨¦cula se?alizadora denominada as¨ª en honor al famoso personaje de videojuegos y que es crucial para el desarrollo embrionario en animales y humanos. La FCF-8 es otra mol¨¦cula se?alizadora, que tambi¨¦n se encuentra en los humanos y tambi¨¦n desempe?a un papel importante en la reparaci¨®n y desarrollo de los tejidos. Juntas, la FCF-8 y la SHH fomentan unas condiciones favorables para el crecimiento de la extremidad da?ada y ayudan a dirigir el amasijo de c¨¦lulas del blastema. ¡°Este tiene que contener c¨¦lulas del lado del me?ique y del lado del pulgar de la extremidad para as¨ª contar con todos los tipos de c¨¦lulas que se necesitan para la reconstrucci¨®n¡±, explica Tanaka.

Otra cient¨ªfica intrigada por los ajolotes es Sandra Edwards, bi¨®loga celular de la Universidad T¨¦cnica de Dresde. Edwards se interes¨® por las salamandras tras asistir a un curso de investigaci¨®n en Estados Unidos durante su doctorado en Chile, lo que le hizo redirigir su carrera profesional.

Solicit¨® incorporarse al laboratorio de Tatiana Sandoval-Guzm¨¢n, una eminente investigadora de la reparaci¨®n de extremidades del ajolote en el Centro de Terapias Regenerativas de Dresde (CRTD). ¡°Cuanto m¨¢s o¨ªa hablar de las salamandras, m¨¢s me fascinaban¡±, recuerda Edwards, que espera que su investigaci¨®n pueda servir alg¨²n d¨ªa para ayudar a pacientes que sufran lesiones.

Tensi¨®n tisular

En el marco del proyecto ProxDistReg, Edwards, investigadora de las Acciones Marie Sk?odowska-Curie (MSCA), estudia c¨®mo las diferencias de tensi¨®n en los tejidos pueden influir en la reparaci¨®n y ayudar al animal a convertir lo que parece un caos celular en una extremidad perfectamente funcional.

Edwards qued¨® fascinada por el hecho de que el tiempo de crecimiento de las extremidades siempre es similar, independientemente de la cantidad de tejido que se est¨¦ sustituyendo. Esto significa que las extremidades crecen a un ritmo m¨¢s r¨¢pido cuanto m¨¢s tejido se haya eliminado. ¡°Mi hip¨®tesis es que la tensi¨®n o rigidez es mayor en los tejidos que crecen m¨¢s lentamente¡±, apunta.

Puede que resulte sorprendente, pero la mec¨¢nica y la rigidez de los tejidos pueden influir en su desarrollo y regeneraci¨®n, as¨ª como en patolog¨ªas como el c¨¢ncer. Las c¨¦lulas contienen un entramado en forma de telara?a llamado citoesqueleto. Este sistema puede percibir las presiones externas cuando se comprime, lo que abre puntos de entrada (parecidos a los buzones de correo) al n¨²cleo de una c¨¦lula, permitiendo que los mensajes moleculares fluyan y enciendan y apaguen los genes.

¡°Hemos observado que, durante la generaci¨®n de extremidades en el ajolote, los tejidos que est¨¢n m¨¢s cerca del cuerpo son m¨¢s blandos y crecen m¨¢s r¨¢pido que los tejidos que est¨¢n m¨¢s alejados del cuerpo, como los que se encuentran al final de una extremidad, que son m¨¢s r¨ªgidos¡±, explica.

Matriz celular

Los conocimientos acerca de la rigidez de los tejidos podr¨ªan ayudar a pacientes con lesiones. Si bien es posible que estos puedan ser tratados con c¨¦lulas madre administradas en una matriz, las presiones dentro de los tejidos del paciente pueden resultar un factor importante. ¡°Puede que los tejidos y c¨¦lulas de distintas partes del cuerpo se comporten de forma diferente, incluso dentro de la misma estructura, como podr¨ªa ser la parte superior e inferior del brazo¡±, indica Edwards. Por lo tanto, es posible que, en la medicina regenerativa, en la que se trasplantan matrices celulares a grandes heridas, dichos soportes tengan que ser distintos, en funci¨®n del lugar del cuerpo en el que se vayan a colocar.

Si bien Tanaka dedica la mayor parte de su tiempo al estudio de la mec¨¢nica molecular de los procesos regenerativos del ajolote, tambi¨¦n prev¨¦ futuros beneficios para pacientes con lesiones. Sin embargo, las salamandras y los mam¨ªferos se desarrollan de forma distinta.

Los mam¨ªferos, al igual que nosotros, desarrollan por primera vez los brazos en la fase de embri¨®n, por lo que es un proceso a muy peque?a escala. La salamandra es distinta. Al parecer, cuenta con un bulto capaz de desarrollarse en un brazo de tama?o adulto.

C¨¦lulas madre

¡°No llegaremos a conseguir que las c¨¦lulas humanas puedan hacer eso, ya que est¨¢n programadas para trabajar a muy peque?a escala. Sin embargo, puede que consigamos producir un grupo de c¨¦lulas madre humanas que puedan regenerarse como lo hace un ajolote¡±, a?ade Tanaka.

Esto ser¨ªa extremadamente beneficioso, por ejemplo, para las personas con extensas heridas por quemaduras. Actualmente, la piel que se repara carece de gl¨¢ndulas sudor¨ªparas, fol¨ªculos pilosos u otros tipos de c¨¦lulas, pero lo aprendido gracias al estudio de las salamandras podr¨ªa cambiar esto. ¡°Reajustar estos fibroblastos, como lo hace el ajolote, podr¨ªa ser clave para mejorar la cicatrizaci¨®n de heridas muy grandes, como las de las quemaduras¡±, indica Tanaka.

La investigaci¨®n a la que hace referencia este art¨ªculo ha sido financiada a trav¨¦s del Consejo Europeo de Investigaci¨®n de la UE y de las Acciones Marie Sk?odowska-Curie (MSCA). Art¨ªculo publicado originalmente en Horizon, la Revista de Investigaci¨®n e Innovaci¨®n de la Uni¨®n Europea.

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