Estados Unidos aprueba el primer tratamiento con edici¨®n gen¨¦tica CRISPR

La revolucionaria edici¨®n gen¨¦tica CRISPR ya forma parte del arsenal de la medicina con todas las de la ley. La Administraci¨®n de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (la FDA, por sus siglas en ingl¨¦s) ha anunciado este viernes la aprobaci¨®n del Casgevy, el primer tratamiento que utiliza un tipo de tecnolog¨ªa novedosa de edici¨®n del genoma, CRISPR, que permite reescribir el libro de instrucciones de la vida para corregir errores. El nuevo tratamiento sirve para el tratamiento de la anemia de c¨¦lulas falciformes en pacientes mayores de 12 a?os. A la vez, el regulador ha aprobado el uso de otra terapia g¨¦nica celular, Lyfgenia, en este caso convencional, para la misma enfermedad.

El tratamiento de edici¨®n gen¨¦tica se present¨® en octubre al exigente examen de la FDA a solicitud de los laboratorios Vertex Pharmaceuticals, con sede en Boston, y el suizo CRISPR Therapeutics. Juntos han dise?ado una terapia basada en la edici¨®n del genoma contra esa dolorosa enfermedad de la sangre: la anemia de c¨¦lulas falciformes, una malformaci¨®n gen¨¦tica responsable de la deformaci¨®n de los gl¨®bulos rojos. Es una de las la m¨¢s frecuentes del mundo, y afecta a millones de personas, 100.000 solo en Estados Unidos. Cada a?o nacen unos 300.000 beb¨¦s con esta dolencia en todo el mundo.

La anemia de c¨¦lulas falciformes es un grupo de trastornos sangu¨ªneos hereditarios, Su principal problema es una mutaci¨®n en la hemoglobina, una prote¨ªna que se encuentra en los gl¨®bulos rojos y que suministra ox¨ªgeno a los tejidos del organismo. Esa mutaci¨®n provoca que los gl¨®bulos rojos, en lugar de la acostumbrada forma redonda, adquieran la silueta de una media luna o de hoz, lo que hace que se atasquen en los vasos sangu¨ªneos y provoquen dolores incompatibles con el desarrollo de una vida normal. La mayor¨ªa de los pacientes no vive m¨¢s all¨¢ de los 40 o los 50 a?os.

Para los afectados, la aprobaci¨®n de este tratamiento es un rayo de esperanza. Utiliza la tecnolog¨ªa de edici¨®n gen¨¦tica CRISPR, que permite cortar y pegar en el libro de instrucciones de 3.000 millones de letras de ADN que componen el genoma de un ser humano para as¨ª corregir los errores. Sin embargo, se trata todav¨ªa de una terapia extraordinariamente cara y compleja de administrar, as¨ª que estar¨¢ solo al alcance de unos privilegiados. Est¨¢ previsto que cueste millones de d¨®lares, lo que har¨¢ casi imposible su utilizaci¨®n en los pa¨ªses menos desarrollados, donde la incidencia de la enfermedad es m¨¢s alta.

El nuevo tratamiento consiste en extraer c¨¦lulas madre sangu¨ªneas de la m¨¦dula ¨®sea, aislarlas en el laboratorio y usar las tijeras moleculares de CRISPR para cortar el genoma justo en la posici¨®n del gen BCL11A, que apaga la producci¨®n de hemoglobina fetal tras el nacimiento. Autom¨¢ticamente, las c¨¦lulas repararon el corte en el genoma uniendo sus extremos de nuevo, pero el gen hab¨ªa quedado inhabilitado. Luego toca matar todas las c¨¦lulas sangu¨ªneas enfermas de la m¨¦dula ¨®sea de la paciente con quimioterapia a dosis altas y trasfundir al paciente las propias c¨¦lulas madre modificadas. Se injertan (se adhieren y multiplican) en la m¨¦dula ¨®sea y aumentan la producci¨®n de hemoglobina fetal (HbF), un tipo de hemoglobina que facilita el suministro de ox¨ªgeno. En unas semanas, una nueva generaci¨®n de gl¨®bulos rojos cargados de hemoglobina fetal sana se extiende por el organismo. En los pacientes con anemia falciforme, el aumento de los niveles de HbF previene la formaci¨®n de hemat¨ªes falciformes.

La seguridad y eficacia de Casgevy se evaluaron en un ensayo en pacientes adultos y adolescentes con ECF. Los pacientes ten¨ªan antecedentes de al menos dos episodios graves de incidentes vaso oclusivos. El resultado primario de eficacia fue la ausencia de episodios graves de ese tipo durante al menos 12 meses consecutivos durante el periodo de seguimiento de 24 meses. Un total de 44 pacientes fueron tratados con Casgevy. De los 31 pacientes con tiempo de seguimiento suficiente para ser evaluables, 29 (93,5%) lograron este resultado. Todos los pacientes tratados consiguieron un injerto satisfactorio y ninguno experiment¨® fracaso o rechazo del injerto.

Los efectos secundarios m¨¢s frecuentes fueron niveles bajos de plaquetas y leucocitos, ¨²lceras bucales, n¨¢useas, dolor m¨²sculo-esquel¨¦tico, dolor abdominal, v¨®mitos, neutropenia febril (fiebre y recuento bajo de leucocitos), cefalea y prurito, seg¨²n la FDA.

En el examen de octubre, los expertos externos convocados por la FDA dedicaron una sesi¨®n de siete horas no tanto a la eficacia o la seguridad del exa-cel, sino a si los m¨¦todos utilizados por Vertex y CRISPR Therapeutics tienen el potencial riesgo de realizar cambios indeseados en el ADN. Es lo que se conoce como ¡°edici¨®n fuera del objetivo¡± (off-target editing): modificaciones gen¨¦ticas que pueden ser intrascendentes o resultar da?inas si afectan a ciertas regiones del genoma. Para el regulador sanitario estadounidense es prioritario garantizar que el tratamiento no tendr¨¢ esos efectos no buscados.

Por su parte, Lyfgenia es una terapia g¨¦nica celular tradicional, si se le puede llamar as¨ª a un tratamiento tambi¨¦n muy innovador. Lyfgenia no usa la edici¨®n gen¨¦tica CRISPR, sino que utiliza un vector lentiviral (veh¨ªculo de administraci¨®n de genes) para la modificaci¨®n gen¨¦tica. Tambi¨¦n se autoriza para el tratamiento de pacientes mayores de 12 a?os con anemia falciforme y antecedentes de episodios vaso-oclusivos. Con Lyfgenia, las c¨¦lulas madre sangu¨ªneas del paciente se modifican gen¨¦ticamente para producir HbAT87Q, una hemoglobina derivada de la terapia g¨¦nica que funciona de forma similar a la hemoglobina A, que es la hemoglobina adulta normal producida en personas no afectadas por la anemia falciforme. Los gl¨®bulos rojos que contienen HbAT87Q tienen un menor riesgo de ocluir el flujo sangu¨ªneo. A continuaci¨®n, estas c¨¦lulas madre modificadas se administran al paciente.

Como en el caso de Casgevy, las c¨¦lulas madre modificadas se devuelven al paciente en una infusi¨®n como parte de un trasplante de c¨¦lulas madre sangu¨ªneas. Antes del tratamiento, se extraen las c¨¦lulas madre del propio paciente, que debe someterse a quimioterapia a dosis altas para eliminar sus c¨¦lulas de la m¨¦dula ¨®sea y sustituirlas por las modificadas. Los pacientes que reciban Casgevy o Lyfgenia ser¨¢n objeto de seguimiento en un estudio a largo plazo para evaluar la seguridad y eficacia de cada producto.

¡°La terapia g¨¦nica encierra la promesa de ofrecer tratamientos m¨¢s espec¨ªficos y eficaces, especialmente para las personas con enfermedades raras en las que las opciones terap¨¦uticas actuales son limitadas¡±, ha declarado la doctora Nicole Verdun, directora de la Oficina de Productos Terap¨¦uticos del Centro de Evaluaci¨®n e Investigaci¨®n Biol¨®gica de la FDA, en un comunicado. ¡°Estas aprobaciones representan un importante avance m¨¦dico con el uso de terapias g¨¦nicas celulares innovadoras para tratar enfermedades potencialmente devastadoras y mejorar la salud p¨²blica¡±, se?al¨® Peter Marks, director del Centro de Evaluaci¨®n e Investigaci¨®n Biol¨®gica de la FDA.

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