El laberinto gen¨¦tico que explica por qu¨¦ hay caras tan parecidas dentro de una familia

Cuando Eric Mueller, que hab¨ªa sido adoptado, vio por primera vez una fotograf¨ªa de su madre biol¨®gica qued¨® abrumado por lo parecido que eran sus rostros. ¡°Fue la primera vez que vi a alguien que se parec¨ªa a m¨ª¡±, escribi¨®. La experiencia llev¨® a Mueller, un fot¨®grafo de Minneapolis, a iniciar un proyecto que le llev¨® tres a?os en el que fotografi¨® a cientos de grupos de personas relacionadas y que culmin¨® con el libro Family Resemblance (en espa?ol, Parecido familiar).

Por supuesto, esos parecidos son comunes y apuntan a una fuerte influencia gen¨¦tica subyacente en el rostro. Pero cuanto m¨¢s investigan los cient¨ªficos en la gen¨¦tica de los rasgos faciales, m¨¢s complejo se vuelve el panorama. Cientos, si no miles, de genes afectan la forma del rostro, en general de maneras sutiles que hacen casi imposible predecir c¨®mo ser¨¢ la cara de una persona solo examinando el impacto de cada gen.

A medida que los cient¨ªficos aprenden m¨¢s, algunos comienzan a concluir que necesitan buscar en otra parte para desarrollar una comprensi¨®n de los rostros. ¡°Tal vez estemos persiguiendo algo equivocado cuando intentamos crear explicaciones a nivel gen¨¦tico¡±, dice Benedikt Hallgrimsson, genetista del desarrollo y antrop¨®logo evolutivo de la Universidad de Calgary (Canad¨¢). En cambio, Hallgrimsson y otros colegas creen que pueden agrupar genes en equipos, que trabajan juntos a medida que se forma la cara. Comprender c¨®mo funcionan estos equipos y los procesos de desarrollo a los que afectan deber¨ªa ser mucho m¨¢s manejable que intentar clasificar los efectos de cientos de genes individuales. Si est¨¢n en lo cierto, los rotros pueden resultar menos complicados de lo que pensamos.

Cuando los genetistas se propusieron por primera vez comprender los rostros, empezaron con la tarea m¨¢s f¨¢cil: identificar los genes responsables de las anomal¨ªas faciales. En los a?os noventa, por ejemplo, comprendieron que una mutaci¨®n en un gen causa el s¨ªndrome de Crouzon ¡ªcaracterizado por ojos muy separados, a menudo saltones y una mand¨ªbula superior subdesarrollada¡ª, mientras que una mutaci¨®n en un gen diferente conduce a ojos peque?os e inclinados hacia abajo, mand¨ªbula inferior y paladar hendido, que es el s¨ªndrome de Treacher Collins. Fue un comienzo, pero estos casos tan extremos dicen poco sobre por qu¨¦ los rostros normales var¨ªan tanto.

Despu¨¦s, hace aproximadamente una d¨¦cada, los genetistas empezaron a adoptar un enfoque diferente. Primero, cuantificaron miles de rostros normales identificando puntos de referencia en la cara de cada persona ¡ªla punta de la barbilla, las comisuras de los labios, la punta de la nariz, la esquina exterior de cada ojo, entre otros¡ª y midiendo las distancias entre ellos. Luego examinaron los genomas de esos individuos para ver si alguna variante gen¨¦tica se correspond¨ªa con medidas faciales particulares, mediante un an¨¢lisis conocido como estudio de asociaci¨®n de todo el genoma (o GWAS, por sus siglas en ingl¨¦s).

Hasta ahora se han publicado unos 25 GWAS sobre la forma facial, con m¨¢s de 300 genes identificados en total. ¡°Cada regi¨®n se explica por m¨²ltiples genes¡±, dice Seth Weinberg, genetista craneofacial de la Universidad de Pittsburgh. ¡°Hay algunos genes que empujan hacia afuera y otros que empujan hacia adentro. Es el equilibrio total lo que termina convirti¨¦ndose en ti y en tu apariencia¡±.

No solo hay m¨²ltiples genes involucrados en cada regi¨®n facial en particular, sino que las variantes descubiertas hasta ahora no explican bien las caracter¨ªsticas espec¨ªficas de cada rostro. En un estudio sobre la gen¨¦tica de los rostros, publicado en el Annual Review of Genomics and Human Genetics de 2022, Weinberg y sus colegas recopilaron resultados de GWAS sobre las caras de 4.680 personas de ascendencia europea. Las variantes gen¨¦ticas conocidas explican solo alrededor del 14 % de las diferencias en los rostros. La edad de un individuo represent¨® el 7% ; el sexo, el 12% ; y el ¨ªndice de masa corporal, aproximadamente el 19% de la variaci¨®n, los que deja un incre¨ªble 48% sin ninguna explicaci¨®n.

Est¨¢ claro que los GWAS no lograron capturar algo importante en la determinaci¨®n de la forma de cara. Por supuesto, una parte de esa variaci¨®n desconocida se debe explicar por el ambiente; de hecho, los cient¨ªficos han notado que ciertas partes de la cara, incluidas las mejillas, la mand¨ªbula inferior y la boca, parecen m¨¢s susceptibles a las influencias ambientales como la dieta, el envejecimiento y el clima. Sin embargo, algunos coinciden en que otra pista para este factor perdido est¨¢ en la gen¨¦tica ¨²nica de las familias.

Variantes grandes y peque?as

Si las caras fueran simplemente la suma de cientos de diminutos efectos gen¨¦ticos, como implican los resultados del GWAS, entonces la cara de cada ni?o ser¨ªa una mezcla perfecta de sus dos padres, dice Hallgrimsson, alegando la misma raz¨®n de que si tiramos una moneda al aire 300 veces, en 150 oportunidades saldr¨¢ cara. Sin embargo, solo es necesario mirar a ciertas familias para ver que ese no es el caso. ¡°Mi hijo tiene la nariz de su abuela¡±, detalla Hallgrimsson. ¡°Eso debe significar que existen variantes gen¨¦ticas que tienen un gran efecto en el seno de las familias¡±.

Pero si algunos de los genes faciales tienen efectos importantes, que son visibles dentro de las familiares que los portan, ?por qu¨¦ no se observan en el GWAS? Tal vez las variantes son muy raras en la poblaci¨®n general. ¡°La forma de la cara es realmente una combinaci¨®n de variaciones comunes y raras¡±, dice Peter Claes, genetista que estudia im¨¢genes m¨¦dicas de la KU Leuven, en B¨¦lgica. Como un posible ejemplo se?ala la caracter¨ªstica nariz del actor franc¨¦s G¨¦rard Depardieu. ¡°No conoces la gen¨¦tica, pero percibes que es una variante rara¡±, explica.

Algunos otros rasgos faciales distintivos que son hereditarios, como los hoyuelos, el ment¨®n hendido y la uniceja, tambi¨¦n podr¨ªan ser candidatos para identificarse como variantes raras y de alto impacto, dice Stephen Richmond, investigador en el campo de la ortodoncia de la Universidad de Cardiff (Gales, Reino Unido) que estudia gen¨¦tica facial. No obstante, para buscar variantes tan raras, los cient¨ªficos tendr¨¢n que ir m¨¢s all¨¢ de los GWAS y explorar grandes conjuntos de datos de secuencias del genoma completo. Esta tarea tendr¨¢ que esperar hasta que esas secuencias, vinculadas a mediciones faciales, se vuelvan mucho m¨¢s abundantes, dice Claes.

Otra posibilidad es que las mismas variantes gen¨¦ticas con efectos peque?os puedan tener efectos mayores en determinadas familias. Hallgrimsson ha observado esto en ratones: junto a un grupo de colegas, en particular Christopher Percival, ahora en la Universidad Stony Brook (EE UU), introdujeron mutaciones que afectan a la forma craneofacial en tres linajes consangu¨ªneos de ratones. Descubrieron que los tres linajes acabaron teniendo formas faciales muy diferentes. ¡°La misma mutaci¨®n en una cepa distinta de ratones puede tener un efecto diferente, a veces incluso contrario¡±, destaca Hallgrimsson.

Caras muy familiares

Si ocurre algo parecido en las personas, es posible que dentro de una familia en particular (como ocurre con una cepa espec¨ªfica de ratones) los antecedentes gen¨¦ticos ¨²nicos de esa familia hagan que determinadas variantes de la forma de la cara sean m¨¢s potentes. Pero demostrar que esto ocurre en las personas, sin la ayuda de cepas consangu¨ªneas, probablemente sea dif¨ªcil, afirma Hallgrimsson.

El experto cree que ser¨ªa mejor estudiar los procesos de desarrollo que subyacen a la formaci¨®n de los rostros. Estos procesos involucran grupos de genes que trabajan juntos (a menudo, para regular la actividad de otros genes) con el fin controlar c¨®mo se forman determinados ¨®rganos y tejidos durante el desarrollo embrionario. Para identificar los procesos relacionados con la forma de la cara, Hallgrimsson y su equipo utilizaron primero sofisticadas estad¨ªsticas para encontrar genes que afectan a la variaci¨®n craneofacial en m¨¢s de 1.100 ratones. Luego recurrieron a bases de datos gen¨¦ticos para identificar los procesos de desarrollo en los que participaba cada gen. El an¨¢lisis se?al¨® tres procesos especialmente importantes: el desarrollo del cart¨ªlago, el crecimiento del cerebro y la formaci¨®n ¨®sea. Es posible, especula Hallgrimsson, que las diferencias individuales en el ritmo y la ocurrencia de estos tres procesos (y probablemente de otros) expliquen en gran medida por qu¨¦ la cara de una persona es distinta de la de otra.

Curiosamente, parece que algunos de estos grupos de genes pueden tener capitanes que dirigen la actividad de otros miembros del equipo. De este modo, los investigadores que busquen comprender la variaci¨®n facial podr¨ªan centrarse en la acci¨®n de esos genes capitanes, en lugar de en cientos de actores gen¨¦ticos individuales. El respaldo a esta idea proviene de un nuevo e intrigante estudio realizado por Sahin Naqvi, genetista de la Universidad de Stanford (EE UU), y sus colegas.

Naqvi empez¨® con una paradoja. Sab¨ªa que la mayor¨ªa de los procesos de desarrollo est¨¢n tan finamente sintonizados que incluso cambios sutiles en la actividad de los genes que los regulan pueden causar graves problemas de desarrollo. Pero tambi¨¦n sab¨ªa que peque?as diferencias en esos mismos genes probablemente sean la raz¨®n por la que su propio rostro se vea diferente al de su vecino. ?C¨®mo podr¨ªan ser ciertas ambas ideas?, se pregunt¨® Naqvi.

Para intentar conciliar estas dos nociones contradictorias, Naqvi y sus colegas decidieron centrarse en un gen regulador, el SOX9, que controla la actividad de muchos otros genes implicados en el desarrollo del cart¨ªlago y otros tejidos. Si una persona tiene solo una copia funcional de SOX9, el resultado es un trastorno craneofacial llamado s¨ªndrome de Pierre Robin, caracterizado por una mand¨ªbula inferior subdesarrollada y muchos otros problemas.

El equipo de Naqvi se propuso reducir poco a poco la actividad de SOX9 y medir qu¨¦ efecto ten¨ªa eso sobre los genes que regula. Para ello, dise?aron gen¨¦ticamente c¨¦lulas embrionarias humanas para poder reducir la actividad reguladora de SOX9 a voluntad. Luego, los investigadores midieron el efecto de seis niveles diferentes de SOX9 sobre la actividad de los otros genes. ?Los genes bajo el control de SOX9 mantendr¨ªan su actividad a pesar de peque?os cambios en ese gen, sosteniendo as¨ª un desarrollo estable, o su actividad disminuir¨ªa en proporci¨®n a los cambios en SOX9?

El equipo descubri¨® que los genes se divid¨ªan en dos clases. La mayor¨ªa de ellos no cambiaron su actividad a menos que los niveles de SOX9 cayeran al 20% o menos de lo normal. Es decir, parec¨ªan estar protegidos incluso contra cambios relativamente grandes en SOX9. Esta amortiguaci¨®n, posiblemente resultado de que otros genes reguladores compensen las reducciones en SOX9, ayudar¨ªa a mantener el desarrollo en sinton¨ªa.

Pero un reducido subconjunto de genes result¨® ser sensible incluso a cambios peque?os en SOX9, aumentando o disminuyendo su propia actividad en forma coordinada. Y esos genes, descubrieron los cient¨ªficos, tend¨ªan a afectar el tama?o de la mand¨ªbula y otros rasgos faciales alterados en el s¨ªndrome de Pierre Robin. De hecho, estos genes no amortiguados parecen determinar en qu¨¦ medida (mucho o poco) una cara normal se parece a una caracter¨ªstica del s¨ªndrome Pierre Robin. En un extremo del rango se encuentran la mand¨ªbula subdesarrollada y otros cambios estructurales del s¨ªndrome. ?Y en el otro extremo? ¡°Se puede pensar en el anti-Pierre Robin como una mand¨ªbula sobredesarrollada, alargada, con un ment¨®n prominente; en realidad, algo as¨ª como la m¨ªa¡±, dice Naqvi.

En esencia, SOX9 lidera un grupo de genes que definen una direcci¨®n, o eje, en el que pueden variar las caras: desde m¨¢s hasta menos parecidas al s¨ªndrome de Pierre-Robin. Naqvi ahora quiere ver si otros grupos de genes, cada uno liderado por un gen regulador diferente, definen ejes de variaci¨®n adicionales. Sospecha, por ejemplo, que los genes sensibles a peque?os cambios en un gen llamado PAX3 podr¨ªan definir un eje relacionado con la forma de la nariz y la frente, mientras que los sensibles a otro llamado TWIST1 ¡ªque cuando muta, conduce a la fusi¨®n prematura de los huesos del cr¨¢neo¡ª, podr¨ªan definir un eje relacionado con la longitud del cr¨¢neo y la frente.

L¨ªneas de variaci¨®n en las caras

Otra evidencia sugiere que Naqvi podr¨ªa estar en el camino correcto al pensar que las caras var¨ªan a lo largo de ejes predefinidos. Por ejemplo, la genetista Hanne Hoskens, exalumna de Claes y que realiza su postdoctorado en el laboratorio de Hallgrimsson, clasific¨® rostros de las personas seg¨²n su parecido con las caracter¨ªsticas tradicionales de la acondroplasia (la forma m¨¢s com¨²n de enanismo), como la frente prominente y la nariz aplanada, entre otros rasgos. Hall¨® la experta encontr¨® que aquellas personas en el extremo del rango con caracter¨ªsticas m¨¢s parecidas al enanismo tend¨ªan a tener diferentes variantes de genes relacionados con el desarrollo del cart¨ªlago que aquellos con caras menos parecidas a las tradicionales.

Si se producen patrones similares en otras v¨ªas de desarrollo, pueden establecer barreras que restrinjan la forma en que se desarrollan las caras. Eso podr¨ªa ayudar a los genetistas a superar las complejidades para extraer principios m¨¢s amplios que subyacen a la forma facial. ¡°Existe un conjunto limitado de direcciones en las que las caras pueden variar¡±, afirma Hallgrimsson. ¡°Hay suficientes direcciones como para que haya una enorme cantidad de variaci¨®n, pero solo vemos un peque?o subconjunto de las posibilidades geom¨¦tricas. Y se debe a que estos ejes est¨¢n determinados por procesos de desarrollo, y estos procesos son relativamente pocos¡±.

Hasta que haya m¨¢s resultados, es demasiado pronto para decir si este nuevo enfoque realmente contiene una clave importante para explicar por qu¨¦ el rostro de una persona se ve diferente al de otra; y para entender el shock de reconocimiento que experiment¨® Eric Mueller cuando vio la foto de su madre por primera vez. Pero si Hallgrimsson, Naqvi y sus colegas est¨¢n en el camino correcto, centrarse en las v¨ªas de desarrollo puede ser una manera de abrirse paso en la mara?a de cientos de genes que, durante tanto tiempo, han oscurecido nuestra comprensi¨®n de los rostros.

Art¨ªculo traducido por Daniela Hirschfeld.

Este art¨ªculo apareci¨® originalmente en Knowable en espa?ol, una publicaci¨®n sin ¨¢nimo de lucro dedicada a poner el conocimiento cient¨ªfico al alcance de todos.

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