El registro de familias espa?olas con retinosis pigmentaria permite hallar un gen

Por dos veces en los ¨²ltimos a?os, los genetistas de la Fundaci¨®n Jim¨¦nez D¨ªaz, en Madrid, han sido fuente de buenas, noticias. Dos de sus pacientes les hab¨ªan planteado una misma pregunta fat¨ªdica, y con la misma ansiedad: "?Transmitir¨¦ esta enfermedad a mis hijos?". La retinosis pigmentaria que ambos padecen ya les ha hecho empezar a perder visi¨®n y tal vez progrese hasta convertirles en ciegos. No hay tratamiento. Pero ahora, gracias a los estudios gen¨¦ticos, en algunos casos se puede saber c¨®mo ser¨¢ el desarrollo de esta enfermedad hereditaria, si la tendr¨¢n los hijos o si hay portadores asintom¨¢ticos entre los familiares. Un grupo espa?ol acaba de localizar otro gen de entre los muchos responsables de la retinitis, y resaltan la necesidad de registrar al mayor n¨²mero posible de afectados y familiares en Espa?a.Pedro -nombre falso- tiene un tipo de retinosis llamado coroideremia; el gen responsable se conoce y tambi¨¦n su efecto: la p¨¦rdida de visi¨®n suele estabilizarse. "Fue un alivio saberlo, y adem¨¢s doble. Mi mujer estaba embarazada y nos dijeron que si era ni?o no padecer¨ªa la enfermedad", dice Pedro. Ha sido ni?o; su hermana, nacida antes de que Pedro se supiera afectado, tambi¨¦n est¨¢ a salvo, aunque porta el gen y s¨ª podr¨ªa transmitirlo. "La coroideremia siempre se transmite ligada al sexo: las mujeres no la padecen pero s¨ª pueden ser portadoras y transmitirla", explica Carmen Ayuso, jefa asociado del servicio de gen¨¦tica de la Fundaci¨®n Jim¨¦nez D¨ªaz.

La segunda paciente sufre, en cambio, una forma dominante de la dolencia. Sus futuros hijos tienen un 50% de posibilidades de heredarla, y ella podr¨¢ saber si esto ha sido as¨ª ya durante el embarazo: una prueba prenatal detectar¨ªa la presencia del gen responsable. "Esto no se podr¨ªa hacer sin la identificaci¨®n o localizaci¨®n del gen defectuoso para cada paciente", afirma Ayuso, "que es lo que ocurre todav¨ªa en la mayor¨ªa de los casos".

Origen multig¨¦nico

La raz¨®n de que s¨®lo unos pocos puedan recibir hoy esta informaci¨®n gen¨¦tica es que la retinosis pigmentaria es una enfermedad hereditaria de complejidad inusual. En la fibrosis qu¨ªstica, por ejemplo, el gen defectuoso es s¨®lo uno y, adem¨¢s, en el 80% de los casos presenta el mismo tipo de mutaci¨®n. En la retinosis, a pesar de que los s¨ªntomas son comunes a todos los afectados, se conocen unos veinticinco genes responsables; para alguno de ellos hay m¨¢s de cien mutaciones descritas. Una mutaci¨®n puede darse a veces en una sola familia.Y Ayuso no se atreve a estimar cu¨¢ntos genes faltan por descubrir, pero deben ser muchos: los conocidos s¨®lo afectan al 20% de las retinosis dominantes -a las que les basta una copia del gen defectuoso para manifestarse- y apenas al 5% de las recesivas -las que s¨®lo se desarrollan cuando hay dos copias, una del padre y la otra de la madre- "Al resto de los pacientes no les podemos decir nada porque su problema no lo causa ninguno de los genes conocidos ni localizados", dice esta especialista. (Cuando el gen no se ha identificado pero s¨ª se sabe d¨®nde est¨¢ tambi¨¦n puede detectarse).

Aun as¨ª, los logros actuales se consideran importantes. En ellos, seg¨²n Ayuso, ha sido clave la colaboraci¨®n desde 1991 entre distintos grupos espa?oles (en el hospital La Fe y San Pablo y la Universidad de Valencia; los hospitales San Juan de Dios y San Pablo y la Universidad de Barcelona; el hospital Virgen del Roc¨ªo de Sevilla, y la Fundaci¨®n Jim¨¦nez D¨ªaz). Cada uno se ha especializado en distintos tipos de retinosis, "de forma que cuando nos llega una familia con una forma concreta la registramos y la enviamos al grupo correspondiente", explica Ayuso. Tienen registradas m¨¢s de seiscientas familias -unos 2.000 pacientes- y publicaron el pasado a?o el primer estudio de incidencia en Espa?a.

Los especialistas necesitan el mayor n¨²mero posible de familias porque s¨®lo as¨ª pueden tratar de buscar genes nuevos cuando el an¨¢lisis no da positivo para ninguno de los genes conocidos o localizados. "Buscar genes nuevos es un trabajo exhaustivo, y para que d¨¦ resultados estad¨ªsticamente fiables es imprescindible una familia grande, ¨¢rboles geneal¨®gicos amplios, con muchos individuos sanos o afectos. La cooperaci¨®n de las asociaciones de afectados y de la ONCE ha sido muy importante", explica.

?rbol geneal¨®gico

Un ¨¢rbol geneal¨®gico completo tambi¨¦n permite tratar de establecer el patr¨®n hereditario de la enfermedad, una forma r¨¢pida de saber si se trata de una forma dominante, recesiva o ligada al sexo. El caso de Pedro, dice, fue perfecto porque en el ¨¢rbol geneal¨®gico que mand¨® por correo el patr¨®n de transmisi¨®n estaba clar¨ªsimo; la prueba gen¨¦tica no hizo m¨¢s que confirmar que el gen responsable era uno de los que causan coroideremia, y ahora sus m¨¦dicos han podido incluso seguir la pista de este factor hereditario mutado hasta el pueblo andaluz de donde proced¨ªa un familiar.El trabajo de los grupos de la Universidad de Barcelona y del hospital San Pablo ha sido m¨¢s costoso. Han necesitado a?os para analizar m¨¢s de 55 familias espa?olas afectas de una forma recesiva de retinosis y conseguir as¨ª localizar un nuevo el RP19. "La localizaci¨®n f¨ªsica de un gen es un paso previo para caracterizar su funci¨®n y una herramienta de diagn¨®stico muy valiosa", afirma Roser Gonz¨¢lez, catedr¨¢tica del departamento de gen¨¦tica de la Universidad de Barcelona. Adem¨¢s, resalta que el registro de retinosis recesivas es el m¨¢s incompleto, a pesar de que es el tipo m¨¢s frecuente en Espa?a (aproximadamente un 400%).