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En tiempos en que las computadoras compiten con los mejores ajedrecistas del mundo, y ganan, hay, al menos, un problema que la naturaleza resuelve en segundos y que, sin embargo, para las m¨¢quinas, con su enorme potencia de c¨¢lculo, sigue siendo inabordable: plegar una prote¨ªna para que adquiera una estructura tridimensional. ?C¨®mo dar con los pliegues correctos, de entre los millones y millones posibles? Es un misterio "desesperante, la pesadilla de los bioinform¨¢ticos", confiesa Alfonso Valencia, del Centro Nacional de Biotecnolog¨ªa (CNB). Su grupo fue uno de los ganadores en el ¨²ltimo c¨®nclave mundial para juzgar los, avances en el campo, una competici¨®n "estresante y re?ida" donde vencen los programas que mejor predicen la realidad.Las prote¨ªnas est¨¢n hechas de amino¨¢cidos, que se van ensamblando uno tras otro seg¨²n el orden que indican los genes en la mol¨¦cula de ADN; una vez formada, esta cadena o secuencia de amino¨¢cidos se pliega formando peque?as hebras o espirales, que a su vez vuelve a plegarse en una especie de ovillo. S¨®lo entonces -el proceso dura segundos o minutos- la prote¨ªna est¨¢ terminada. La forma que ha adquirido es la ¨²nica que le permitir¨¢ ejercer su funci¨®n, reconociendo y encaj¨¢ndose con otras mol¨¦culas como una llave en una cerradura.

Entender enfermedades

Las t¨¦cnicas disponibles para averiguar la estructura de una prote¨ªna observ¨¢ndola directamente son costosas, lentas y a ves in¨²tiles, como cuando la prote¨ªna no se puede cristalizar porque no se ha podido aislar sin que se parta o se desdoble. As¨ª que, de las cientos de miles de prote¨ªnas distintas que existen, lo se conoce la estructura de m¨¢s 5.000. En cambio, descubrir la secuencia en que se ensamblan los amino¨¢cidos es mucho m¨¢s f¨¢cil: en las bases de d¨¢tos internacionales hay ya decenas de miles de secuencias de prote¨ªnas.

Poder predecir c¨®mo se plegar¨ªan dar¨ªa mucha informaci¨®n sobre su funci¨®n. "Servir¨ªa para entender muchas enfermedades para dise?ar nuevas vacunas y f¨¢rmacos. Se abrir¨ªa un potencial enorme", dice Valencia, a cuyo Laboratorio de Dise?o de Prote¨ªnas, ¨²nico en Espa?a y con apenas tres a?os de vida, han recurrido ya m¨¢s de un centenar de investigadores buscando alguna pista sobre la estructura de la prote¨ªna con que trabajan. "Es un campo en ebullici¨®n, y relativamente nuevo. Debemos de ser los ¨²nicos que demandamos m¨¢s becarios de los que el mercado ofrece, porque necesitamos gente formada en varias ¨¢reas".

Entre los siete integrantes del grupo hay bi¨®logos, f¨ªsicos e inform¨¢ticos. Algunos pasan parte de su tiempo en un peque?o cuarto oscuro, contemplado en el monitor -con unas gafas parecidas a las de ver pel¨ªculas en tres dimensiones- tiras de colores vivos enrolladas en una especie de ovillo. Son representaci¨®nes hipnotizantes e prote¨ªnas ya plegadas, que adem¨¢s giran a voluntad en el espacio.

Jugar con modelos

Hay que jugar con modelos as¨ª si se quiere predecir estructuras, una tarea nada modesta. Predecir con total seguridad la ¨²nica estructura correcta de una secuencia de amino¨¢cidos exigir¨ªa primero probar todos los plegamientos posibles y son tantos que los expertos han renunciado ya a esta estrategia. "Es como buscar el camino m¨¢s corto para visitar una lista de ciudades; s¨®lo se encuentra de modo exacto probando todos los caminos, pero a medida que vas teniendo m¨¢s ciudades el n¨²mero de posibilidades se dispara. Hace 10 a?os se dec¨ªa que s¨®lo necesit¨¢bamos computadoras m¨¢s potentes, pero hoy nadie conf¨ªa en que el problema del plegamiento de las prote¨ªnas se resuelva en las pr¨®ximas d¨¦cadas", afirma Florencio Pazos, miembro del equipo del CNB.

Al problema de que hay demasiados plegamientos que probar se suma el de que no se conocen bien todas las fuerzas responsables de que la prote¨ªna se doble. "Son fuerzas entre los ¨¢tomos muy potentes y de signos opuestos, que se contrarrestan entre s¨ª. Pero la diferencia resultante, que es la que produce una estructura estable, es ¨ªnfima", explica Valencia. "Ah¨ª est¨¢ el inconveniente: no conocemos el sistema lo suficiente como para predecir diferencias tan peque?as. Y las aproximaciones no nos valen, porque el margen de error ya es m¨¢s grande que la diferencia entre la estructura correcta y otras posibles".

Dadas las dificultades, los bioinform¨¢ticos han recurrido al ingenio. Una estrategia habitual hoy para predecir estructuras es comparar la secuencia a predecir con las otras miles almacenadas en las bases de datos internacionales. Como una secuencia siempre produce la misma estructura, se trata de buscar si ya se conoce la estructura de alguna secuencia similar.

A veces se encuentran pistas que ayudan; otras, en cambio, la prote¨ªna a predecir es totalmente nueva, o su secuencia se parece, pero su estructura no. Algunas estimaciones sugieren que hasta hoy se ha visto apenas la mitad del tipo de estructuras que las prote¨ªnas son capaces de inventarse.

El departamento de Energ¨ªa estadounidense considera el problema tan prioritario que ha institucionalizado un concurso internacional para comparar la eficacia de las t¨¦cnicas de predicci¨®n de estructuras desarrolladas por grupos de todo el mundo. El ¨²ltimo, el segundo celebrado, congreg¨® el pasado mes de diciembre en Asilomar (California) a centenares de expertos, que en realidad llevaban ya meses compitiendo desde casa.

Emocionante

"La cosa va as¨ª: los cristal¨®grafos anuncian que van a tener la estructura de tal prote¨ªna para tal d¨ªa. La suya es la estructura verdadera, porque han trabajado directamente con la prote¨ªna. Entonces los organizadores del concurso nos proponen en la Web que predigamos la estructura para esa fecha, que a veces es s¨®lo unas semanas despu¨¦s.

"Mandamos las predicciones y el sistema es totalmente ciego, porque no te dicen si lo has hecho bien o mal hasta pocas semanas antes del encuentro en Asilomar. Es muy emocionante, y tambi¨¦n agotador", explica Oswaldo Olmea, tambi¨¦n del CNB. Ellos elaboraron predicciones para 12 de las cerca de 60 secuencias de prote¨ªnas que se propon¨ªan, divididas en diversas categor¨ªas.