"Con una nueva t¨¦cnica curamos ratones albinos"

La obtenci¨®n de mam¨ªferos transg¨¦nicos con cromosomas artificiales de levadura abre las puertas a toda una nueva generaci¨®n de experimentos que en el futuro podr¨ªan desembocar en t¨¦cnicas eficaces en humanos. Lluis Montoliu, del Centro de Biolog¨ªa Molecular (CSIC) de Madrid, emplea esta herramienta para curar ratones albinos. El cree que si la sociedad tiene un cierto rechazo hacia estas nuevas biotecnolog¨ªas, la culpa es en parte de los cient¨ªficos, que no hacen suficiente esfuerzo para explicar su trabajo y sus objetivos, siendo ¨¦stos, en ¨²ltima instancia, preparar estrategias de curaci¨®n de enfermedades mejores que las existentes.Pregunta: Usted cura ratones albinos introduci¨¦ndoles el gen sano. ?C¨®mo se realiza este proceso?

Respuesta: El albinismo es una enfermedad cong¨¦nita, com¨²n a ratones y humanos, que est¨¢ causada por una mutaci¨®n en el gen de la tirosinasa. Este gen est¨¢ implicado en la s¨ªntesis de la tirosina, una de las prote¨ªnas responsables de la s¨ªntesis de melanina en la piel, el pelo y los ojos. Lo que hacemos es introducir en una cepa albina de ratones el gen funcional y recuperamos la pigmentaci¨®n y curamos los dem¨¢s fallos asociados a esta enfermedad. Estamos empleando unos transgenes de nueva generaci¨®n, que son los cromosomas artificiales de levadura conocidos como YACs ( Yeast artificial chromosomes), grandes segmentos de ADN con los que conseguimos la total correcci¨®n del problema. Esto no se logra con la transgenia tradicional, donde la recuperaci¨®n de la pigmentaci¨®n es variable. Las terapias g¨¦nicas tradicionales est¨¢n basadas en vectores virales, generalmente retrovirus. Su capacidad de transporte es muy limitada.

P: ?Por qu¨¦ con los m¨¦todos tradicionales los resultados son variables y con los YACs la correci¨®n es total?

R: En ambos casos el transg¨¦n tiene que caer en aIg¨²n sitio del genoma del hu¨¦sped que no podemos controlar. En la transgenia tradicional, en m¨¢s casos de los que desear¨ªamos, el segmento introducido es silenciado por las zonas colindantes, o impiden que funcione de modo correcto. Ahora, con los YACs, transferimos grandes secuencias gen¨¦ticas, con lo cual aislamos nuestro gen de alg¨²n modo de estos efectos y, aseguramos, que, donde quiera que caiga, se exprese de la mejor forma. Los resultados son muy visibles, ya que los ratones transg¨¦nicos que obtenemos tienen una pigmentaci¨®n semejante a la de los animales normales. La correcci¨®n es total.

P: ?Entonces la mejora se debe a que los transgenes de nueva generaci¨®n permiten introducir mayor cantidad de material y as¨ª se logra un mayor alejamiento de los efectos nocivos?

R: Cuando hemos investigado por qu¨¦ los resultados con las secuencias largas son mejores que en las cortas, hemos podido determinar que no debe a un distanciamiento. Las principales responsables del buen funcionamiento son unas peque?as regiones de los cromosomas artificiales hasta ahora desconocidas. Hemos podido obtener y caracterizar estas secuencias de las que hay muy pocas en los sistemas animales. Por lo tanto, los dise?os de los transgenes tradicionales cortos no suelen contenerlas. Su ausencia explica que los genes en esos casos no funcionen tan bien como en estos YACs.

P: ?Qu¨¦ efectividad tienen sus terapias g¨¦nicas?

R: De un 10 a un 30% de los embriones microinyectados con los transgenes logran llegar al final del desarrollo y de los que nacen, otro 10% a 30% son realmente transg¨¦nicos. Para el rat¨®n son cifras adecuadas, pero si queremos pasar estas metodolog¨ªas a humanos, es necesario mejorar el porcentaje. Habr¨ªa que superar la barrera del 50%. Para ello hay que mejorar el veh¨ªculo de transporte de los cromosomas artificiales.Varios grupos est¨¢n investigando diferentes m¨¦todos para introducirlos en las c¨¦lulas.

P: ?Considera que existe un rechazo de la sociedad hacia las terapias g¨¦nicas? R: La gente es cada vez m¨¢s comprensiva. Si existe cierto rechazo, la culpa en parte la tenemos los cient¨ªficos que no contribuimos a la divulgaci¨®n. Tendr¨ªamos que proclamar, que estamos empleando un dinero p¨²blico para mejorar estrategias futuras de terapia g¨¦nica. No hay que tenerle ning¨²n miedo, porque va a ser un beneficio para la sociedad. Con el tema tan actual de la clonaci¨®n, por ejemplo, nos hemos perdido demasiado en el detalle. Nos hemos olvidado del experimento en s¨ª, que es elegant¨ªsimo y descomunal. Estaba planteado desde hace m¨¢s de 60 a?os y hasta el a?o pasado no se hab¨ªa podido verificar. Las aplicaciones que se derivan de aqu¨ª para la ganader¨ªa son tan importantes que no vale la pena discutir. Ning¨²n equipo cient¨ªfico serio, no me refiero al cantama?anas del cient¨ªfico estadounidense Richard Seed, est¨¢ por la labor de probar la clonaci¨®n en humanos. Las tecnolog¨ªas de la clonaci¨®n no son f¨¢ciles de repetir. En todo caso, la sociedad espa?ola no tiene tantos prejuicios, como por ejemplo la alemana, lo cual es de agradecer.

P: ?Cree que es necesario una buena regulaci¨®n de la investigaci¨®n?

R: Es muy importante que sea as¨ª. El problema es que las leyes van retrasadas respecto al desarrollo cient¨ªfico y en muchos casos no est¨¢n bien asesoradas. Muchas, adem¨¢s de llegar tarde, son imperfectas. Los experimentos de manipulaciones gen¨¦ticas de organismos deber¨ªan estar justificados y aprobados por un comit¨¦ cient¨ªfico, ¨¦tico y econ¨®mico. Los que hacemos ciencia con recursos p¨²blicos ya pasamos por esto. Las normativas adem¨¢s tienen que ser actualizadas y revisadas cada poco.

P: Volvamos a los YACs ?Qu¨¦ otros beneficios esperan obtener de esta tecnolog¨ªa?

R: Muy pocos laboratorios utilizan la tecnolog¨ªa nueva de cromosomas artificiales como nosotros, que pasamos los YACs a la l¨ªnea germinal de mam¨ªferos. Aprovechamos su gran tama?o para aumentar la eficacia de expresi¨®n de los genes. Queremos aplicar la t¨¦cnica en gl¨¢ndulas mamarias con el fin de producir prote¨ªnas de inter¨¦s en la leche. Para ello aprovechar¨ªamos genes que se expresan en las c¨¦lulas mamarias en grandes cantidades, como el gen de la lactoalb¨²mina en los rumiantes. Proponemos utilizar estos genes dentro de los cromosomas artificiales. Como los cromosomas se pueden manipular en las levaduras, introducimos dentro de los genes secuencias que codifiquen para la prote¨ªna que nos interese.

P: ?Hay manera de controlar el lugar exacto de inserci¨®n de los YACs?

R: No es posible. Se est¨¢n estudiando las posibilidades de otro tipo de cromosomas artificiales, los de mam¨ªferos, que no requieren integrarse en el ADN del hu¨¦sped, pero a¨²n se trata de ciencia ficci¨®n.