El descubrimiento del ¨®xido n¨ªtrico y su importancia como mediador biol¨®gico

El Instituto Karolinska ha otorgado este a?o el Premio Nobel de Medicina y Fisiolog¨ªa a Robert Furchgott, Louis Ignarro y Ferid Murad por sus contribuciones al descubrimiento y modo de acci¨®n del ¨®xido n¨ªtrico. En un momento en que la investigaci¨®n en biolog¨ªa y biomedicina se centra en el conocimiento de los mecanismos moleculares del funcionamiento del ser vivo sano o enfermo, se ha reconocido la capital importancia de unas observaciones hechas mediante estudios cl¨¢sicos de fisiolog¨ªa y farmacolog¨ªa. Durante el a?o 1978, en la Universidad Estatal de Nueva York, Furchgott, que ten¨ªa entonces 62 a?os, y su ayudante John Zawadzki descubrieron que los vasos sangu¨ªneos se relajaban al a?adirles ciertos agentes farmacol¨®gicos (acetilcolina). Sin embargo, comprobaron que esta relajaci¨®n desaparec¨ªa cuando el interior de los vasos era frotado suavemente.

Mediante experimentos posteriores llegaron a la conclusi¨®n de que, al frotar los vasos, estaban eliminando una capa de c¨¦lulas que los reviste interiormente, el llamado endotelio. Esta capa estaba liberando una sustancia que permit¨ªa esa relajaci¨®n, y ellos la bautizaron como factor relajante derivado del endotelio. Este descubrimiento, publicado en 1980, fue crucial, ya que otorg¨® de forma repentina al endotelio un papel fundamental en la regulaci¨®n del estado de cierre o apertura de los vasos sangu¨ªneos, es decir, del tono vascular.

En los a?os siguientes a este descubrimiento varios laboratorios, incluyendo el del propio Furchgott, intentaron identificar la especie qu¨ªmica relacionada con el factor relajante del endotelio. Entre ellos estaba el dirigido por Louis Ignarro en la Universidad de California en Los ?ngeles.

Demostraci¨®n

Tanto Ignarro como Furchgott propusieron en 1986 que este factor podr¨ªa estar relacionado con una especie qu¨ªmica derivada del nitr¨®geno. La demostraci¨®n de que esto era cierto se produjo en 1987, de forma independiente, en los laboratorios de Ignarro y de otro gran fisi¨®logo y farmac¨®logo, Salvador Moncada (premio Pr¨ªncipe de Asturias 1990), a la saz¨®n director del departamento de investigaci¨®n en los Laboratorios Wellcome, al sur de Inglaterra. La especie qu¨ªmica en cuesti¨®n era el mon¨®xido de nitr¨®geno, m¨¢s conocido como ¨®xido n¨ªtrico (NO). Durante el a?o siguiente Moncada y su grupo publicaron un elegante trabajo que demostraba que el NO se produc¨ªa en el endotelio a partir del amino¨¢cido arginina, y describ¨ªa, por tanto, una nueva ruta enzim¨¢tica, la del ¨®xido n¨ªtrico sintasa (la enzima que produce el ¨¢cido n¨ªtrico).

Pero ?c¨®mo funciona el NO? ?C¨®mo consigue relajar y dilatar los vasos sangu¨ªneos? La pared de un vaso contiene esencialmente dos capas de c¨¦lulas: el endotelio y otra capa m¨¢s externa de c¨¦lulas musculares lisas. Estas ¨²ltimas tienen una gran capacidad para contraerse y relajarse y son las responsables del estado de relajaci¨®n del vaso, que permite que pase m¨¢s o menos cantidad de sangre. El NO es un gas que atraviesa f¨¢cilmente la capa del endotelio y llega a la capa de c¨¦lulas musculares lisas. En ellas se acopla a una prote¨ªna clave llamada guanilato ciclasa soluble y hace que aumenten los niveles de GMP c¨ªclico, un compuesto que participa de forma fundamental en la relajaci¨®n de las c¨¦lulas musculares lisas y, por ende, de los vasos sangu¨ªneos.

Este mecanismo de acci¨®n fue desvelado en gran parte por las aportaciones de Ferid Murad, quien llevaba investigando desde los a?os setenta c¨®mo algunos medicamentos del tipo de nitritos y nitratos producen vasodilataci¨®n (ahora sabemos que es a trav¨¦s del NO).

De este modo quedaba dibujada, al final de la d¨¦cada de los ochenta, la v¨ªa arginina-NO-GMP c¨ªclico, que comunicaba el endotelio con el m¨²sculo liso y explicaba las observaciones fundamentales de Furchgott sobre el papel obligado del endotelio en la respuesta a determinados agentes relajantes del ¨¢rbol vascular.

M¨¢s tarde se puso de manifiesto que las alteraciones en la cantidad de NO producido por el endotelio, o en la respuesta a este mediador por parte de las c¨¦lulas musculares lisas, se relacionan con algunas formas de hipertensi¨®n, arteriosclerosis o trastornos vasculares de los diab¨¦ticos. Ello no quiere decir que estas enfermedades tan complejas se deban a una falta de NO, sino que su disminuci¨®n relativa puede contribuir a explicar algunos de los problemas observados en los pacientes que las sufren.

El descubrimiento del NO ha permitido comprender el mecanismo de acci¨®n de los nitritos y nitratos vasodilatadores, f¨¢rmacos ampliamente utilizados contra la enfermedad coronaria. Adem¨¢s, el NO inhalado ha empezado a emplearse con ¨¦xito en una enfermedad grave que tienen algunos ni?os reci¨¦n nacidos: la hipertensi¨®n pulmonar primaria.

Pero quiz¨¢ el aspecto m¨¢s fascinante de la biolog¨ªa del NO es que no ha hecho m¨¢s que empezar. Adem¨¢s de su funci¨®n vascular, el NO participa en otras funciones tan diversas como la defensa ante la invasi¨®n por algunos microorganismos, la erecci¨®n del pene y la transmisi¨®n de informaci¨®n entre determinados grupos de neuronas.

La generaci¨®n del NO tiene lugar, por tanto, en m¨²ltiples ¨®rganos y sistemas, en algunos casos de forma lenta y sostenida, y en otros, tras la respuesta a un est¨ªmulo, de forma abrupta y en mayores cantidades. Como casi todo en esta vida, el NO es tambi¨¦n una espada de doble filo: junto a efectos beneficiosos, tambi¨¦n su producci¨®n en determinadas circunstancias puede resultar perjudicial.

As¨ª, puede formar especies reactivas muy t¨®xicas con consecuencias fatales para las c¨¦lulas. Uno de los retos a los que se enfrenta la comunidad de investigadores del NO es discernir estas situaciones, conociendo, en sus detalles mas ¨ªntimos, c¨®mo est¨¢ actuando el NO en cada circunstancia. Por todo ello es positivo que se haya reconocido una vez m¨¢s la capacidad del hombre para desentra?ar misterios: en este caso c¨®mo un gas considerado un contaminante de la atm¨®sfera es capaz de realizar funciones biol¨®gicas tan importantes.