Una t¨¦cnica id¨®nea para la 'nueva medicina'

Tras el anuncio de la consecuci¨®n del primer borrador del genoma humano, el pasado mes de junio, cient¨ªficos y expertos de todo el mundo proclamaron la entrada en la llamada era de la gen¨®mica. Unos meses m¨¢s tarde, sin embargo, no son pocos los que empiezan a hablar de la era posgen¨®mica, la de la prote¨®mica, que va m¨¢s all¨¢ del gen y su funci¨®n para fijarse en el estudio de la prote¨ªna y en c¨®mo ¨¦sta adquiere su funcionalidad.Una revoluci¨®n que basa buena parte de sus ¨¦xitos en el desarrollo de una t¨¦cnica singular, la espectrometr¨ªa de masas. Expertos de todo el mundo se reunieron la pasada semana en Barcelona para debatir las posibilidades de esta tecnolog¨ªa, especialmente en el ¨¢mbito de la prote¨®mica.

R¨¢pida y eficaz

Un gen, por s¨ª solo, puede ser indicativo de mucho. Puede dar informaci¨®n del color de nuestra piel o de nuestros ojos, de nuestra complexi¨®n f¨ªsica, del origen de una enfermedad o de la susceptibilidad a padecerla. De ah¨ª que se hable de una nueva medicina basada en el conocimiento y la capacidad de dominio de los genes con fines diagn¨®sticos, preventivos o incluso terap¨¦uticos.No obstante, un gen puede ser tambi¨¦n indicativo de nada. "La raz¨®n", opina un n¨²mero creciente de expertos, "no es otra que el gen o la suma de ellos, el genoma, no es m¨¢s que un libro de instrucciones que no siempre se ejecutan. Para que ello ocurra, el gen debe activarse. De este proceso surgir¨¢ una prote¨ªna de la cual depende un proceso biol¨®gico determinado. Pero la prote¨ªna por s¨ª sola tambi¨¦n carece de valor en t¨¦rminos absolutos. Para que sea funcional o activa precisa de determinados compuestos en puntos muy espec¨ªficos de su estructura, proceso que ocurre en el interior de cada c¨¦lula. S¨®lo as¨ª la prote¨ªna es capaz de activar la maquinaria celular o, lo que es lo mismo, poner en marcha los complejos procesos bioqu¨ªmicos que se dan en todo organismo".

Enfermedades

"Esta larga secuencia de procesos", resume Emili Gelp¨ª, director del Instituto de Investigaciones Biom¨¦dicas de Barcelona y presidente del comit¨¦ organizador del Congreso de Espectrometr¨ªa de Masas celebrado la pasada semana en la Ciudad Condal, "es la que explica que tras un gen aparentemente sano surja una enfermedad". "Un genoma sano no excluye la aparici¨®n de enfermedades", insiste. "En estos casos, la clave est¨¢ en las prote¨ªnas y en los mecanismos que las transforman en activas. La activaci¨®n de una prote¨ªna, normalmente debida a la adici¨®n de una o varias mol¨¦culas en su estructura, puede ser err¨®nea si falta esa mol¨¦cula o, por el contrario, si la que se a?ade es equivocada. Este ¨²ltimo caso suele ser el m¨¢s com¨²n cuando el organismo est¨¢ expuesto a productos contaminantes".

?Qu¨¦ papel juega la espectrometr¨ªa de masas en todos estos procesos? Para Gelp¨ª es esencial. Es la t¨¦cnica "m¨¢s segura, r¨¢pida y eficaz", dice, para determinar con precisi¨®n cuando una prote¨ªna activa tiene o no los compuestos y la estructura que le corresponden. "Cada mol¨¦cula y cada elemento", a?ade, "tiene su propio c¨®digo de barras que la identifica". La espectrometr¨ªa de masas es el lector de ese c¨®digo.La base de su funcionamiento es pr¨¢cticamente la misma desde hace un siglo, cuando la t¨¦cnica fue descrita por primera vez. En una c¨¢mara de vac¨ªo, con dos polos opuestos y donde se han introducido las sustancias a analizar, se provoca una descarga el¨¦ctrica. La descarga ioniza (carga positiva o negativamente) dicha sustancia o sus componentes de modo que se desplazan a trav¨¦s de la c¨¢mara. La presencia de un campo magn¨¦tico modifica la trayectoria de los iones resultantes, de modo que ¨¦stos se ordenan en funci¨®n de su masa. La ordenaci¨®n puede posteriormente expresarse en forma de gr¨¢ficos, que identifican desde un elemento qu¨ªmico simple hasta un compuesto o una mol¨¦cula. La ¨²nica condici¨®n que se requiere es que sean ionizables (que no sean neutros).

La sofisticaci¨®n progresiva del instrumental empleado en la espectrometr¨ªa de masas, que puede elevar su coste hasta pr¨¢cticamente los 200 millones de pesetas, ha extremado su sensibilidad y ha abierto las puertas a un sinf¨ªn de aplicaciones. Si en sus primeros a?os fue clave para la identificaci¨®n de is¨®topos, hoy se considera crucial para la detecci¨®n de trazas de elementos con independencia de su peso molecular, una de las grandes limitaciones de anta?o. De ah¨ª que las grandes mol¨¦culas biol¨®gicas, como las prote¨ªnas, puedan ser analizadas sin cortapisas.

Para Donald Hunt, investigador de la Universidad de Virginia (EE UU) y uno de los m¨¢s destacados autores en el campo de la identificaci¨®n de p¨¦ptidos y prote¨ªnas, la espectrometr¨ªa de masas, junto con el desarrollo de la prote¨®mica, va a contribuir "de forma decisiva" a la identificaci¨®n de enfermedades y al dise?o de nuevos f¨¢rmacos. De manera m¨¢s precisa, Hunt sostiene que buena parte de las enfermedades se explican por c¨®mo las prote¨ªnas, an¨®malas o no, act¨²an en el interior de la c¨¦lula o en su membrana. Y que la espectrometr¨ªa de masas es la ¨²nica t¨¦cnica capaz de detectar con precisi¨®n si de la acci¨®n de la prote¨ªna se deriva la activaci¨®n de una nueva sustancia, o bien si se produce en presencia de una mol¨¦cula org¨¢nica o inorg¨¢nica determinada. "El conocimiento de los compuestos que intervienen y del mecanismo de acci¨®n", subraya, "da pistas suficientes para iniciar el dise?o de un nuevo f¨¢rmaco que interact¨²e con estas prote¨ªnas al tiempo que para esclarecer cu¨¢l es la diferencia entre una prote¨ªna sana y aquella que causa una enfermedad"."Cada prote¨ªna tiene una funci¨®n biol¨®gica", puntualiza John Fenn, uno de los autores m¨¢s prol¨ªficos en este campo y mundialmente reconocido como uno de los introductores de la tecnolog¨ªa de electro-spray, que permite la pulverizaci¨®n de mol¨¦culas de enorme peso molecular para su posterior an¨¢lisis. "El conocimiento de esa funci¨®n", a?ade, "nos informa del funcionamiento del organismo y de c¨®mo los factores ambientales intervienen en la aparici¨®n de una enfermedad". Los factores ambientales, igualmente detectables por espectrometr¨ªa de masas, incluyen desde un pesticida en el ambiente, en un alimento o en el agua, hasta una dioxina pasando por la nicotina o un principio activo incorporado en un f¨¢rmaco. Cualquiera de ellos puede sustituir un componente en la estructura de la prote¨ªna desencadenando una enfermedad o, incluso, efectos secundarios si se trata de un medicamento.

Pero no acaba aqu¨ª la utilidad de la espectrometr¨ªa de masas. Gelp¨ª a?ade a los anteriores usos la posibilidad de secuenciar una prote¨ªna y determinar su composici¨®n. El uso de t¨¦cnicas gen¨®micas, bioinform¨¢ticas y otras como la criostalograf¨ªa de rayos X puede proporcionar uno de los valores m¨¢s preciados para la industria farmac¨¦utica: la estructura tridimensional de la prote¨ªna. Con ella pueden dise?arse mol¨¦culas espec¨ªficas que, a?adidas en puntos concretos, activen o bloqueen su funci¨®n. Precisamente, la clave de la medicina prote¨®mica.