Objetivo: conocer los mecanismos de la cirrosis

Si se pudiese evitar o curar la cirrosis hep¨¢tica, ya sea alcoh¨®lica o v¨ªrica, se prevendr¨ªan m¨¢s del 90% de los casos de c¨¢ncer de h¨ªgado, ya que no alcanza el 10% el porcentaje de tumores primarios hep¨¢ticos que se desarrollan en un tejido normal. El alcohol y las hepatitis B y C son las dos grandes causas de c¨¢ncer de h¨ªgado. La cirrosis, una complicaci¨®n progresiva que s¨®lo se estabiliza cuando el paciente abandona el alcohol o cuando los virus de la hepatitis dejan de replicarse, altera seriamente la funci¨®n hep¨¢tica y acaba frecuentemente produciendo un tumor.

?Por qu¨¦ con el paso de los a?os pierde su funci¨®n el h¨ªgado de un alcoh¨®lico o de un paciente con hepatitis cr¨®nica B o C? ?Qu¨¦ genes est¨¢n implicados en la cirrosis y el hepatocarcinoma? Los mecanismos de este fen¨®meno, as¨ª como diferentes alternativas terap¨¦uticas, est¨¢n siendo estudiados por investigadores espa?oles y fueron uno de los temas centrales del II Encuentro de avances en medicina molecular, organizado en Pamplona por la Universidad de Navarra y la Fundaci¨®n BBV.Seg¨²n Jos¨¦ Mar¨ªa Mato, de la divisi¨®n de hepatolog¨ªa y terapia g¨¦nica de la Universidad de Navarra, el gen MAT1A, que s¨®lo se expresa en el h¨ªgado (el resto de tejidos expresa el gen MAT2A), codifica la prote¨ªna MATI, enzima que a su vez interviene en la s¨ªntesis de la mol¨¦cula S-adenosil metionina, conocida como SAM.

"En nuestros estudios", explica, "hemos visto que en el paciente cirr¨®tico el gen MAT1A se silencia, con lo que deja de expresar la prote¨ªna MATI y , por tanto, no se sintetiza SAM, una mol¨¦cula implicada en centenares de reacciones bioqu¨ªmicas del organismo y cuya ausencia s¨®lo es acusada por el h¨ªgado".

A ra¨ªz de estas observaciones, el equipo de Mato se pregunt¨® "si la ausencia de la mol¨¦cula SAM en el h¨ªgado de los pacientes cirr¨®ticos es causa o consecuencia de la cirrosis y, aunque todav¨ªa queda mucho por conocer sobre c¨®mo act¨²a esta mol¨¦cula, se piensa m¨¢s bien que es causa", seg¨²n revel¨® un estudio multic¨¦ntrico espa?ol, publicado en 1998 en The Journal of Hepatology.

En este trabajo, coordinado por Mato y el hepat¨®logo Juan Rod¨¦s, del hospital Cl¨ªnico de Barcelona, participaron, adem¨¢s de este centro y la Universidad de Navarra, los hospitales Virgen de las Nieves, de Granada, La Princesa, de Madrid, y Pr¨ªncipe de Asturias, de Alcal¨¢ de Henares (Madrid).

El estudio incluy¨® 126 pacientes con cirrosis alcoh¨®lica, divididos en dos grupos: el grupo tratado con SAM (mol¨¦cula que puede sintetizarse y que se administra por v¨ªa oral o intramuscular) y el grupo control tratado con placebo. As¨ª, se hall¨® un aumento de la supervivencia de 24 meses en el grupo tratado, que registr¨® un 12% de muertes, mientras que el grupo control registr¨® un 29%.

Los resultados de investigaciones previas en modelos animales, seg¨²n Mato, ya hab¨ªan confirmado a los expertos espa?oles que el h¨ªgado lesionado de ratas y monos mejoraba en los casos tratados con SAM. "Nuestros datos coinciden con los de equipos de otros pa¨ªses", explica. "El paso siguiente que queremos dar, tras comprobar que la administraci¨®n de SAM mejora la cirrosis y retrasa su evoluci¨®n, es estudiar en humanos c¨®mo este tratamiento puede influir en evitar la aparici¨®n de hepatocarcinoma. Esto ya ha sido demostrado por investigadores italianos en ratas".

Para Jes¨²s Prieto, de la Universidad de Navarra, el estudio de los mecanismos responsables de las enfermedades hep¨¢ticas ha llevado aparejada la puesta en marcha de sistemas de terapia g¨¦nica. "Estamos ensayando procedimientos de terapia g¨¦nica in vitro y en animales con hepatitis v¨ªrica B y C, as¨ª como con c¨¢ncer de h¨ªgado, colon y p¨¢ncreas. Dentro de las infecciones v¨ªricas estamos probando m¨¦todos para inhibir la replicaci¨®n viral y sistemas para inducir una respuesta inmune protectora frente a ant¨ªgenos", sostiene este especialista.

En el c¨¢ncer de h¨ªgado, colon y p¨¢ncreas el equipo de Prieto est¨¢ estudiando dos grandes l¨ªneas terap¨¦uticas. La primera se basa en la utilizaci¨®n de genes suicidas, que transforman un f¨¢rmaco no t¨®xico en un producto letal para la c¨¦lula tumoral; la otra se centra en la utilizaci¨®n de genes para inducir potentes respuestas inmunes. A comienzos de 2001 se iniciar¨¢ la investigaci¨®n en humanos.