?Por qu¨¦ la actividad intelectual frena el desarrollo del Alzheimer?

Para entender la explicaci¨®n hay que sumergirse brevemente en el complejo y enigm¨¢tico mundo de la neurona. La inmersi¨®n requiere pensar un poco, pero eso, como ya queda dicho, puede tener ciertas ventajas en la edad madura.

El Alzheimer siempre aparece asociado a -y posiblemente est¨¢ provocado por- la acumulaci¨®n en las neuronas de un fragmento de prote¨ªna llamado amiloide. La prote¨ªna de la que proviene el amiloide se denomina (de forma poco sorprendente) Prote¨ªna Precursora del Amiloide, o APP. Esta prote¨ªna puede sufrir cortes en varios sitios distintos: alfa, beta y gamma. El corte en alfa produce fragmentos normales, no patol¨®gicos. El corte en beta/gamma produce amiloide y es la causa ¨²ltima de la enfermedad [v¨¦ase gr¨¢fico].

La hip¨®tesis habitual sobre el Alzheimer es que la enfermedad puede generarse por dos razones. La primera es que el paciente sufre una alteraci¨®n en la propia prote¨ªna APP que la hace m¨¢s susceptible de lo normal al corte beta/gamma, y por lo tanto genera con excesiva facilidad fragmentos de amiloide. La segunda es que las tijeras (proteasas) que ejecutan el corte beta/gamma se vuelven hiperactivas por alguna raz¨®n desconocida, con el mismo resultado final.

El equipo del EMBL, dirigido por Carlos G. Dotti, y con la espa?ola Mar¨ªa Dolores Ledesma como investigadora principal, ha dado con una hip¨®tesis alternativa (presentada en EMBO Reports vol. 1 no 6). Seg¨²n esta teor¨ªa, la raz¨®n de la acumulaci¨®n del amiloide no es el exceso de cortes beta/gamma, sino la escasez de cortes alfa. En el gr¨¢fico puede verse que el resultado ser¨ªa el mismo, y la nueva teor¨ªa tiene muchas ventajas sobre la anterior.

Una de las zonas del cerebro m¨¢s afectadas en los pacientes de Alzheimer es el hipocampo, que tiene una funci¨®n muy importante en el aprendizaje y en el almacenamiento de la memoria. Ledesma y Dotti han comprobado que las neuronas del hipocampo poseen una tijera (proteasa) llamada plasmina, una vieja conocida de los bi¨®logos por su papel en otro sistema fisiol¨®gico muy distinto: la coagulaci¨®n de la sangre. Las proteasas cortan a las prote¨ªnas en posiciones espec¨ªficas, y la plasmina es capaz de cortar a la APP precisamente en el sitio alfa (el que no produce amiloide pat¨®geno).

El Alzheimer podr¨ªa explicarse, por lo tanto, por una reducci¨®n en los niveles cerebrales de plasmina. ?Tienen los pacientes una cantidad anormalmente baja de plasmina en el hipocampo? Efectivamente, seg¨²n han demostrado Ledesma y Dotti.

Otro dato puede acabar de cerrar el c¨ªrculo argumental. Se sabe, por experimentos con ratones, que el aprendizaje de una tarea provoca -entre otras cosas- un aumento a largo plazo de los niveles de plasmina en las neuronas. Es muy probable que, en los seres humanos, la actividad intelectual sostenida produzca un efecto parecido.

De ser as¨ª, los cient¨ªficos del EMBL tendr¨ªan por fin una explicaci¨®n del curioso efecto mencionado al principio: que la actividad intelectual retrasa el desarrollo del Alzheimer. El incremento de plasmina ser¨ªa la clave.

'No hemos demostrado esta teor¨ªa por encima de toda duda razonable', admite Dotti. 'Pero si usted es Sherlock Holmes y ve a un hombre con un cuchillo ensangrentado y a sus pies hay una v¨ªctima apu?alada, ?qu¨¦ hip¨®tesis le propondr¨ªa al doctor Watson?'

Encefalopat¨ªas

Y una cosa m¨¢s. Seg¨²n datos muy recientes (Nature 23 de noviembre 2000, p¨¢g. 479), la plasmina tambi¨¦n tiene una relaci¨®n con otro tipo de enfermedades cerebrales caracterizadas por agregados anormales de prote¨ªnas en las neuronas: las encefalopat¨ªas espongiformes causadas por priones, como el mal de las vacas locas. En concreto, la plasmina tiende a asociarse con la forma anormal del prion, pero no con la normal.

Los cient¨ªficos del EMBL est¨¢n intentando confirmar sus resultados mediante la modificaci¨®n gen¨¦tica de ratones. Si lo logran, los farmac¨®logos podr¨ªan encontrar interesante buscar formas de activar la plasmina cerebral en los pacientes de Alzheimer, encefalopat¨ªa espongiforme y varias otras enfermedades neurodegenerativas.