Una gran biblioteca con las instrucciones de la vida

El chico se parece al padre, tiene los ojos del abuelo materno y las manos del abuelo paterno, las orejas y los labios tienen el dibujo de la madre y la sonrisa, del padre. Es gen¨¦tica. Para que la vida posea continuidad en el tiempo, es necesario transmitir la informaci¨®n de padres a hijos para que pueda reconstruirse de modo semejante. La herencia de caracteres de generaci¨®n en generaci¨®n es producto de la transmisi¨®n de la informaci¨®n gen¨¦tica, agrupada en el genoma, el conjunto de genes que proporcionan los manuales de instrucci¨®n para el ensamblaje de prote¨ªnas.

La gen¨¦tica tuvo su arranque con los trabajos de Gregor Mendel a mediados del siglo XIX y el a?o pasado alcanz¨® uno de sus hitos con la publicaci¨®n de dos borradores del genoma humano. La secuenciaci¨®n de este genoma es un gran logro cient¨ªfico de nuestro tiempo, aunque est¨¢ lejos de ser la promesa de curaci¨®n final de todas las enfermedades, como ha sido a veces presentado en los medios. La curaci¨®n de enfermedades debe atender todos y cada uno de los distintos elementos que propician su aparici¨®n: la gen¨¦tica, el desarrollo, la nutrici¨®n y otros condicionamientos sociales.

El c¨®digo gen¨¦tico es la lengua viva de todos los organismos que pueblan o han poblado este planeta desde hace casi 4.000 millones de a?os

Con el Proyecto Genoma Humano hemos abierto la biblioteca completamente y le¨ªdo los libros o genes. Pero a¨²n no tenemos claro ni cu¨¢ntos libros hay

La importancia de los trabajos de Mendel radica en haber puesto en relaci¨®n estad¨ªstica un hecho sobradamente conocido: los caracteres que definen a un individuo (por ejemplo el color del pelo, el color de los ojos o el de la piel) son hasta cierto punto independientes unos de otros y parecidos a los de los padres. La independencia de los caracteres en su paso de padres a hijos significa, razon¨® Mendel, que estos deben, de alg¨²n modo, depender de estructuras separadas, que m¨¢s tarde se dieron en denominar genes.

Para comprender en mejor medida la relaci¨®n entre gen y car¨¢cter fue necesario recurrir a una herramienta metodol¨®gica que revolucion¨® a la biolog¨ªa: el estudio de las mutaciones naturales y la inducci¨®n artificial de las mismas desarrollada principlamente por Thomas Morgan en la mosca del vinagre. Gracias a esta herramienta experimental se confirm¨® la relaci¨®n entre gen y car¨¢cter, si bien Morgan no sab¨ªa cu¨¢l era la naturaleza de los genes. M¨¢s adelante, las investigaciones de Oswald Avery confirmar¨ªan que era una mol¨¦cula denominada ADN (¨¢cido desoxirribonucleico), y no las prote¨ªnas, la encargada de transmitir la herencia. Esto llev¨®, en los a?os cincuenta, al descubrimiento de la estructura tridimensional del ADN, la famosa doble h¨¦lice, por Jim Watson y Francis Crick. M¨¢s tarde, Sydney Brenner descubri¨® la existencia del ARN, mol¨¦cula intermediaria entre el ADN y las prote¨ªnas.

El siguiente paso de gigante consisti¨® en descifrar el c¨®digo gen¨¦tico, lo cual ocurri¨® en 1966 por los trabajos de Marshall Nierenberg y Heinrich Matthei, quienes dilucidaron la relaci¨®n entre la secuencia de bases del ADN y la secuencia de amino¨¢cidos de la prote¨ªna. M¨¢s tarde, Fran?ois Jacob y Jacques Monod abrieron el camino al estudio de c¨®mo funcionan y c¨®mo est¨¢n organizados los genes.

Severo Ochoa, una de nuestras m¨¢s ilustres personalidades cient¨ªficas, contribuy¨® al desciframiento del c¨®digo gen¨¦tico y sintetiz¨® ARN por primera vez en un tubo de ensayo. El c¨®digo gen¨¦tico es la piedra Roseta universal de la vida, presente en todos los reinos del mundo vivo, desde bacterias hasta animales, lengua viva de todos los organismos que pueblan o han poblado este planeta desde que surgi¨® la vida, hace casi 4.000 millones de a?os.

Como la biblioteca de Borges

Imaginemos, como hizo Borges, una extensa biblioteca en donde existen libros que tienen sentido, libros que podr¨ªan tenerlo y libros que son combinaciones al azar de letras. Imaginemos todo ello dentro del n¨²cleo de una c¨¦lula con un di¨¢metro de una micra, una mil¨¦sima de mil¨ªmetro. Eso es el genoma. Ahora multipliquemos esta extensa biblioteca decenas de billones de veces, una por cada una de las c¨¦lulas de un organismo como el de los humanos. Esa es toda la informaci¨®n gen¨¦tica existente dentro de un ser humano.

Los libros de estas bibliotecas son los genes y su contenido lleva las instrucciones para el ensamblaje de las prote¨ªnas. Cada biblioteca tiene una serie de bibliotecarias encargadas de ir a buscar libros, fotocopiarlos, abrir las estanter¨ªas, cerrarlas, reparar libros rotos, etc¨¦tera. Estas bibliotecarias son prote¨ªnas especializadas que reciben nombres como ADN polimerasa, ARN polimerasa, helicasa, ligasa o recombinasa. Adem¨¢s hay otras bibliotecarias que permiten el acceso a unos libros y no a otros: son unas prote¨ªnas llamadas factores de transcripci¨®n, que llevan una llave para abrir las cerraduras que permiten el acceso a los libros. Estas cerraduras son cruciales, est¨¢n formadas por secuencias espec¨ªficas de ADN y se denominan secuencias reguladoras.

Cada vez que la c¨¦lula necesita una prote¨ªna, es necesario ir a buscar estos manuales a su biblioteca particular para poder fabricarla. La organizaci¨®n de esta biblioteca es muy eficaz, en unas estanter¨ªas que llamamos cromosomas. Cada uno de ellos est¨¢ formado por una larga cadena de ADN empaquetada y plegada de manera incre¨ªble sobre unas prote¨ªnas denominadas histonas.

Genes espec¨ªficos

Dependiendo de su ubicaci¨®n dentro del cuerpo, cada c¨¦lula traducir¨¢ unos genes espec¨ªficos, t¨ªpicos del tejido al que pertenece. Por ejemplo, si es la c¨¦lula de un m¨²sculo expresar¨¢ grandes cantidades de las prote¨ªnas actina y miosina, y si es parte de un tend¨®n expresar¨¢ fundamentalmente col¨¢geno. Esta especializaci¨®n es conseguida por las c¨¦lulas durante el desarrollo embrionario. Pero, ?c¨®mo sabe la c¨¦lula qu¨¦ prote¨ªnas puede expresar y cu¨¢les est¨¢n fuera de sus posibilidades? La clave est¨¢ en las secuencias reguladoras y en los factores de trascripci¨®n, que son capaces de reconocerlas.

Volvamos a nuestra biblioteca. Todos sus libros se encuentran normalmente bajo llave, para evitar que se puedan leer todos a la vez, lo cual supondr¨ªa un caos total. Para que todo funcione correctamente, las prote¨ªnas bibliotecarias tienen que actuar de manera concertada. Por un lado, las ARN polimerasas est¨¢n esperando para engancharse a una secuencia de comienzo de trascripci¨®n de un gen, cosa que har¨¢n si la cerradura de la secuencia reguladora est¨¢ abierta. De eso se encargan los factores de trascripci¨®n, que act¨²an como si fueran cerrajeros, capaces de reconocer una secuencia reguladora espec¨ªfica y, al unirse a ella, abrirla. Una vez abierto el cerrojo, la polimerasa ya puede engancharse y empezar la lectura del libro, copi¨¢ndolo a una cadena simple de ARN que ser¨¢ exportada fuera del n¨²cleo para su traducci¨®n (ve¨¢se gr¨¢fico).

El genoma cumple, por tanto, dos cometidos principales. Por una parte proporciona las instrucciones para la fabricaci¨®n de prote¨ªnas, condicionando el desarrollo y funcionamiento de un organismo. Por otra, el genoma act¨²a como un almac¨¦n de esta informaci¨®n que se transmite a la descendencia. La continuidad de la vida depende de la reproducci¨®n fidedigna de todo el contenido del genoma. La evoluci¨®n de las especies depende, en parte, de los errores que ocurren naturalmente (mutaciones) que se cometen durante la replicaci¨®n del ADN y son transmitidos a la descendencia. Estas mutaciones ocurren por errores en la duplicaci¨®n que, aunque deben ser reparados por prote¨ªnas especializadas que patrullan las cadenas de ADN para verificar que la copia est¨¢ bien hecha, en algunas ocasiones esta reparaci¨®n falla.

Con todo, el ADN no es el integrante m¨¢s importante del c¨®ctel vital. Al contrario de lo preconizado por numerosos investigadores que presentan la historia de la vida como una mera lucha de los genes por sobrevivir (hip¨®tesis del gen ego¨ªsta) quiz¨¢ se ajuste m¨¢s a la realidad un modelo de prote¨ªna ego¨ªsta (o fenotipo ego¨ªsta), en el cual la evoluci¨®n ha encontrado un ingenioso m¨¦todo que permite conservar la informaci¨®n para fabricar prote¨ªnas usando el ADN.

Mucho camino por recorrer

Para finalizar, volvemos sobre el Proyecto Genoma Humano, que ha supuesto un gasto de fondos p¨²blicos y privados sin precedentes en la historia de la biolog¨ªa. Tras su finalizaci¨®n, ya disponemos de la informaci¨®n lineal contenida en el genoma. Hemos abierto la biblioteca completamente y le¨ªdo los libros. Pero los hemos le¨ªdo de un tir¨®n, sin tener claro d¨®nde empieza uno y acaba otro. Tampoco tenemos claro cu¨¢ntos libros hay.

Nos queda un enorme esfuerzo para llegar a entender los mensajes contenidos en estos libros. La forma en que esto se est¨¢ intentando resolver es mediante t¨¦cnicas de bioinform¨¢tica. En cierto sentido, se est¨¢ intentando entrenar a ordenadores para que se comporten como una c¨¦lula e interpreten la secuencia del ADN. La informaci¨®n que se ha recopilado con los genes que ya conocemos (d¨®nde empiezan y acaban, en qu¨¦ situaciones se expresan, etc¨¦tera) se est¨¢ introduciendo en los ordenadores en forma de ejemplos, para que ellos busquen luego en el genoma casos parecidos.

Los avances realizados en este sentido son prometedores y nos permiten prever que en un futuro cercano entenderemos c¨®mo una c¨¦lula lee el ADN. Nos quedar¨¢ entonces saber qu¨¦ pasa con las prote¨ªnas codificadas por cada gen, con qu¨¦ otras interaccionan y qu¨¦ se deriva de esas interacciones, c¨®mo consiguen formar estructuras que acaban generando una c¨¦lula, c¨®mo las c¨¦lulas interaccionan entre s¨ª y forman estructuras din¨¢micas que acaban generando tejidos y ¨®rganos, c¨®mo los tejidos y ¨®rganos acaban formando un organismo que funciona de forma integrada y exquisitamente regulada. Y c¨®mo a veces este equilibrio se rompe y aparece la enfermedad.

La secuenciaci¨®n del genoma nos ha situado un paso m¨¢s cerca de encontrar estas respuestas.