El cient¨ªfico Joan Massagu¨¦ completa el libro de la divisi¨®n celular

Las met¨¢stasis, los temidos c¨¢nceres a distancia, parecen guardar relaci¨®n con un comportamiento an¨®malo y aberrante de las mol¨¦culas encargadas de frenar la divisi¨®n celular. La relaci¨®n, aunque intuida, empieza ahora a aflorar. Para ello ha sido necesario completar el libro que describe la maquinaria de la divisi¨®n celular. Eso es lo que ha conseguido Joan Massagu¨¦, director del programa de Biolog¨ªa Celular del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York y asesor del Parque Cient¨ªfico de Barcelona. Las ¨²ltimas p¨¢ginas del libro, en el que se dan pistas para nuevas terapias y la comprensi¨®n de las met¨¢stasis, se recogen en la revista Cell.

'Todo proceso biol¨®gico tiene su cara y su cruz, su acelerador y su freno', se?ala el investigador en referencia a la divisi¨®n celular. Para este mecanismo b¨¢sico de la vida se conoc¨ªan 'razonablemente bien' los frenos, pero no los pedales del acelerador ni c¨®mo ¨¦stos se activan. La respuesta, publicada en Cell, pone por primera vez al descubierto la existencia de un doble mecanismo de activaci¨®n e inhibici¨®n que, al contrario de otros procesos biol¨®gicos, no depende de mol¨¦culas distintas sino de una sola. En funci¨®n de con quien se asocie esta mol¨¦cula, la c¨¦lula levantar¨¢ o no el pie del acelerador de la divisi¨®n celular.

'Ser¨ªa inocente pensar que un solo elemento controla el proceso', dice el investigador

Para entender el mecanismo descrito por el investigador espa?ol hay que remontarse a unos a?os atr¨¢s. En concreto, al momento en el que el propio Massagu¨¦ logr¨® identificar y purificar la prote¨ªna TGF-beta, una hormona que se libera localmente en todos aquellos tejidos que, como la piel, las mucosas intestinales, la sangre o las gl¨¢ndulas mamarias, existe una constante renovaci¨®n de sus c¨¦lulas. En estos y otros tejidos, la decisi¨®n de 'crecer o no crecer, vida y muerte', exige un delicado equilibrio para que el sistema no se vaya al traste.

El primer componente del engranaje es el factor TGF-beta, cuya funci¨®n principal es transmitir la orden de detener la maquinaria de divisi¨®n celular. Su ausencia, como se ha demostrado en muchos experimentos, contribuye a que las c¨¦lulas crezcan y proliferen de forma desordenada dando lugar a tumores. Su existencia, en cambio, favorece el proceso inverso aunque, en determinadas circunstancias, su mera presencia no basta para controlar completamente el mecanismo. 'En los tejidos normales existe un balance entre este factor y los que promueven la divisi¨®n celular'. En los cancerosos, el equilibrio se ha roto.

Conocido el factor, sin embargo, quedaban muchas preguntas en el aire. La fundamental era la relativa a su mecanismo de acci¨®n, es decir, c¨®mo llega hasta la c¨¦lula y c¨®mo, una vez ah¨ª, se las ingenia para transmitir la orden de interrumpir la divisi¨®n. Los primeros elementos en surgir a la luz fueron los llamados inhibidores de la divisi¨®n, unas prote¨ªnas que, en presencia de TGF-beta, 'echan literalmente el freno'. En el laboratorio de Massagu¨¦ se descubri¨® a la p27, a la que siguieron la p15 y la p21. Junto con la p53, constituyen los principales 'bloqueadores profesionales' de la divisi¨®n. Su alteraci¨®n o la mutaci¨®n del gen que las codifica est¨¢ implicada en la mayor parte de c¨¢nceres conocidos.

'Ser¨ªa demasiado inocente pensar que un solo elemento controla el proceso', contin¨²a el investigador. De nuevo, para entenderlo hay que echar la vista atr¨¢s. En los primeros a?os noventa los principales laboratorios dedicados a la investigaci¨®n del c¨¢ncer centraron sus esfuerzos en identificar el primer paso del engranaje de la hormona TGF-beta, su anclaje exterior en la c¨¦lula. Fue el suyo, sin embargo, el que descubri¨® los receptores de membrana a los que se une la hormona. Trabajos posteriores, liderados por Massagu¨¦, permitieron ver c¨®mo ese anclaje provocaba la activaci¨®n de unas prote¨ªnas que se encuentran como flotando en el interior de la c¨¦lula. Esas prote¨ªnas, SMAD, se dirigen una vez activadas al n¨²cleo de la c¨¦lula donde interaccionan con el producto de determinados genes. 'Las SMAD activadas llevan la orden para, no te dividas m¨¢s'. Si su acci¨®n se ceba en los genes de las prote¨ªnas p27, p15 o p21, la c¨¦lula echa el freno. El descubrimiento de los receptores, as¨ª como de las SMAD y de las prote¨ªnas p, han convertido a Massagu¨¦ en el segundo investigador m¨¢s citado del mundo en biolog¨ªa molecular.

En determinados tejidos tumorales, en especial el de mama, el equipo de Massagu¨¦ comprob¨® que echar el freno no era suficiente. De alg¨²n modo, el programa biol¨®gico continuaba activo, algo que s¨®lo pod¨ªa ser debido a que la c¨¦lula manten¨ªa el pie sobre el acelerador de la divisi¨®n. La siguiente pregunta resultaba obvia: ?cu¨¢l es y c¨®mo funciona ese acelerador?

La respuesta vino de la mano de la gen¨®mica. Un experimento con chips de ADN revel¨® hace tan solo un par de a?os la existencia de 300 genes que se ve¨ªan afectados por la presencia de la hormona TGF-beta. Un experimento posterior, que es el que se recoge en el art¨ªculo publicado por Cell, reduce ese n¨²mero a tan s¨®lo media docena de genes. Entre ellos est¨¢n los p, ya conocidos. Pero aparecen otros nuevos, los myc, que en presencia de la prote¨ªna SMAD activada son silenciados. 'Por tanto', resume Massagu¨¦, 'tenemos un programa en el que hay unos genes que cancelan la maquinaria de divisi¨®n y otros que incrementan la actividad de los bloqueadores profesionales'. O lo que es lo mismo, la prote¨ªna activada 'quita el gas y aprieta el freno al mismo tiempo'.

Que una ¨²nica mol¨¦cula desarrolle ambas funciones es inusual en biolog¨ªa. Lo normal es que hubiera una para cada funci¨®n. La duplicidad es posible por la capacidad de SMAD de asociarse con nuevas mol¨¦culas para formar un complejo que es el que transmite la orden de detener la divisi¨®n celular. Estas mol¨¦culas son E2F4 y P107. De su proporci¨®n y abundancia en cada tipo de c¨¦lulas depende que SMAD pueda actuar sobre myc. Dicho de otro modo: de que haya estas mol¨¦culas en la proporci¨®n correcta depende que la c¨¦lula levante el pie del acelerador de la divisi¨®n.