Un equipo espa?ol propone un test para predecir los tumores de mama m¨¢s invasivos y agresivos

Los peores c¨¢nceres de mama -los m¨¢s invasivos y los que m¨¢s se reproducen tras una extirpaci¨®n- suelen tener mutaciones en un gen clave llamado p53 que ya se usa como un test para decidir si la quimioterapia debe ser exhaustiva. Pero algunos tumores muy invasivos se escapan a esa prueba, y un equipo espa?ol acaba de descubrir la raz¨®n: su p53 est¨¢ bien, pero tienen mutaciones en otro gen llamado CCR5. La primera conclusi¨®n obvia es que habr¨ªa que incluir este gen en las pruebas para decidir los tratamientos. Y la segunda es que los c¨®cteles de quimioterapia pueden mejorarse.

El trabajo, dirigido por Carlos Mart¨ªnez y Santos Ma?es, del departamento de inmunolog¨ªa y oncolog¨ªa del Centro Nacional de Biotecnolog¨ªa (CNB), se publica hoy en The Journal of Experimental Medicine. Los cient¨ªficos se han apoyado en un seguimiento de 500 pacientes de c¨¢ncer de mama realizado durante siete a?os por los onc¨®logos del hospital Doce de Octubre, de Madrid, dirigidos por Ram¨®n Colomer.

Un 1% de la poblaci¨®n cauc¨¢sica tiene mutaciones en un gen que la protege del sida

El gen p53 suele llevar por mote el guardi¨¢n del genoma, y por muy buenas razones. Cuando una c¨¦lula sufre da?os en su ADN, p53 detiene su proliferaci¨®n y activa los mecanismos de reparaci¨®n necesarios para devolverla al redil. Si los da?os son demasiado graves y no pueden repararse, el propio p53 se encarga de que la c¨¦lula se suicide antes de que empiece a comportarse de manera peligrosa.

Cuando p53 falla (porque esta vez es ¨¦l mismo el que sufre una mutaci¨®n), la c¨¦lula se queda sin su principal guardi¨¢n. Los da?os en otros genes no se detectan ni se reparan, y la c¨¦lula sigue proliferando pese a que puede contener errores peligrosos que la dejan fuera de control. ?sta es la raz¨®n de que los tumores (de mama u otro tipo) que tienen mutaciones en p53 sean m¨¢s invasivos y recurrentes. Esas mutaciones, por tanto, son las que indican a los m¨¦dicos que es necesario ser muy dr¨¢sticos con la cirug¨ªa y la quimioterapia, pese a sus efectos secundarios.

Pero hay tumores de mama que tienen bien el p53, por lo que no alertan tanto, y luego resultan ser tan invasivos como si lo tuvieran mal. Mart¨ªnez y su equipo han descubierto que tienen mutaciones en otro gen, el CCR5, y tambi¨¦n han averiguado la causa: el gen CCR5 fabrica un receptor, es decir, una prote¨ªna que se sit¨²a en la membrana que envuelve a la c¨¦lula, capta se?ales del exterior y env¨ªa mensajes al interior. Y uno de esos mensajes es, precisamente, activar el gen p53. Cuando el gen CCR5 sufre mutaciones, el receptor no puede mandar sus mensajes, y el gen p53 no se activa correctamente, pese a que no tiene ning¨²n defecto. El guardi¨¢n est¨¢ saludable, pero no se entera de que tiene que trabajar.

Mart¨ªnez explica que estos datos revelan la necesidad de analizar el gen CCR5 en los tumores de mama, y no s¨®lo el p53 y alg¨²n otro marcador de los que ya se utilizan en los hospitales. Ese test, que ya es factible, puede evitar buena parte de las reincidencias que ocurren ahora por no apurar la quimioterapia en los tumores que tienen bien el p53. Pero eso no es todo.

Puesto que el receptor CCR5 es capaz de activar al guardi¨¢n del genoma, puede ser ¨²til encontrar un f¨¢rmaco que estimule a dicho receptor. Y ese f¨¢rmaco ya existe. Se trata de una mol¨¦cula llamada rantes, que es uno de los ligandos (mol¨¦culas que interact¨²an con un receptor desde el exterior de la c¨¦lula) que normalmente activan al receptor CCR5. "En algunas pacientes", explica Mart¨ªnez, "merece la pena examinar la posibilidad de incluir rantes en el c¨®ctel de f¨¢rmacos de la quimioterapia".

La tercera aportaci¨®n del trabajo, m¨¢s a largo plazo, es que define CCR5 como una nueva diana interesante para los farmac¨®logos. Una vez que se conoce un gen importante en el c¨¢ncer y la prote¨ªna que ese gen fabrica, es relativamente f¨¢cil probar un gran n¨²mero de mol¨¦culas hasta encontrar algunas que interact¨²en con ¨¦l. Unas podr¨¢n activarlo, otras reprimirlo y tal vez otras puedan compensar los errores del receptor causados por las mutaciones en su gen.

El gen CCR5 ya era conocido. La prote¨ªna que fabrica es uno de los principales receptores del virus del sida en la superficie de los linfocitos, las c¨¦lulas de la sangre responsables del sistema inmune. Alrededor de un 1% de la poblaci¨®n cauc¨¢sica tiene mutaciones en CCR5, y, gracias a ello, est¨¢ protegida contra la infecci¨®n por este virus.

Una mutaci¨®n con efectos tan perjudiciales como la del gen CCR5 deber¨ªa eliminarse de la poblaci¨®n por selecci¨®n natural. Pero lo que es malo para el c¨¢ncer puede ser bueno para proteger contra el sida.