El grupo del cient¨ªfico Joan Massagu¨¦ descubre una 'diana' contra el c¨¢ncer

El paquete de instrucciones gen¨¦ticas que dirige a un embri¨®n para que acabe convirti¨¦ndose en un adulto es a menudo el mismo que, a la postre, acaba determinando la aparici¨®n de un c¨¢ncer. Esta relaci¨®n, hasta ahora s¨®lo intuida, acaba de encontrar su confirmaci¨®n en un amplio trabajo liderado por Joan Massagu¨¦, uno de los cient¨ªficos m¨¢s citados del mundo en el ¨¢rea biom¨¦dica, en el que se demuestra que el mismo programa biol¨®gico que rige la formaci¨®n del cerebro puede desembocar en c¨¢ncer cerebral cuando alguna de las piezas del mecanismo funciona inadecuadamente. Los elementos centrales de este mecanismo, del que se sospecha que existen equivalentes para otras formas de tumor, definen dos nuevas dianas contra las que dirigir nuevos f¨¢rmacos contra el c¨¢ncer cerebral.

Las dos nuevas dianas propuestas reciben el cr¨ªptico nombre de FoxG1 y PI3K-AKT. Tras la siglas, asegura Joan Massagu¨¦, director del Programa de Biolog¨ªa Celular en el Memorial Kettering Cancer Center de Nueva York, se esconde uno de los circuitos biol¨®gicos "m¨¢s potentes" de los que controlan la divisi¨®n celular en cualquier organismo superior. El mismo que, durante la fase embrionaria, se?ala a las c¨¦lulas cu¨¢ndo deben dejar de proliferar.

Cuando funciona mal o en un momento inoportuno, este circuito provoca que el organismo crezca sin cerebro o, por el contrario, acabe padeciendo un c¨¢ncer cerebral. Los resultados merecen hoy la portada de la revista Cell.

Tras m¨¢s de dos a?os de trabajo, el equipo de Massagu¨¦ ha hallado un mecanismo "muy bien regulado" que controla la proliferaci¨®n de c¨¦lulas de distintos tipos y, de manera muy especial, de las progenitoras de cerebro, las precursoras de neuronas y c¨¦lulas gliales.

"Gran parte de la divisi¨®n neuronal tiene lugar durante la fase embrionaria", se?ala. Una vez formado el cerebro, con todas sus conexiones establecidas, ya casi no hay m¨¢s divisi¨®n ni crecimiento, salvo en casos an¨®malos en forma de tumores como el glioblastoma, "uno de los c¨¢nceres m¨¢s dif¨ªciles".

El mecanismo tiene como objetivo detener la divisi¨®n celular a trav¨¦s de la hormona TGF-beta, presente en la mayor parte de las c¨¦lulas epiteliales, precisamente de donde surgen la mayor¨ªa de tumores.

La hip¨®tesis de partida, sobre la que ya exist¨ªan diversos indicios, trata de responder a una pregunta que est¨¢ resultando ser clave en biomedicina: ?de qu¨¦ forma la TGF-beta provoca que la c¨¦lula tome la decisi¨®n de dejar de multiplicarse? La respuesta, indica el cient¨ªfico catal¨¢n afincado en Nueva York, ha salido en forma de un peque?o circuito o nodo de se?alizaci¨®n de procesos en el interior de la c¨¦lula a trav¨¦s del cual se induce la activaci¨®n del gen p21, que es el que inhibe la divisi¨®n.

El mecanismo, precisa Joan Seoane, primer firmante del art¨ªculo, resulta ser enormemente efectivo, pero para ello debe estar "bien equilibrado". El equilibrio se logra gracias a la acci¨®n de dos v¨ªas moleculares complementarias, la de FoxG1 y la de PI3K-AKT. La primera es abundante durante la fase embrionaria del cerebro, de modo que permite la proliferaci¨®n celular. Contrarresta, por tanto, la acci¨®n de la hormona que inhibe la proliferaci¨®n. Una vez el cerebro est¨¢ formado, las c¨¦lulas dejan de expresar este factor y se detiene la divisi¨®n.

En el tumor cerebral llamado glioblastoma, matiza Seoane, la v¨ªa FoxG1 vuelve a manifestarse, por lo que las c¨¦lulas proliferan de nuevo. La reactivaci¨®n "en un momento y en un lugar inadecuados" de este factor pasa entonces de ser positiva a ser negativa. "Ignoramos todav¨ªa por qu¨¦", se?ala, aunque s¨ª han demostrado su papel en la divisi¨®n neuronal: en ratones a los que han suprimido esta v¨ªa en la fase embrionaria s¨®lo se forma un cerebro rudimentario, carente de l¨®bulos frontales.

La segunda v¨ªa, la de la PI3K-AKT, se muestra tambi¨¦n especialmente activa en las c¨¦lulas de glioblastoma. De alg¨²n modo, contrarresta de nuevo la acci¨®n de TFG-beta, por lo que se pierde su efecto antiproliferativo. Sin embargo, la c¨¦lula responde a la hormona, aumentando su capacidad de invasi¨®n de tejidos, la formaci¨®n de nuevos vasos sangu¨ªneos (angiog¨¦nesis) o incluso aumentando su capacidad de proliferaci¨®n.

La combinaci¨®n de ambas v¨ªas provoca que TGF-beta pierda su capacidad antiproliferativa a trav¨¦s del gen p21, que es el que regula esta funci¨®n, y que, contrariamente a lo que ser¨ªa normal, se transforme en un agente tumorog¨¦nico, es decir, con potencial de divisi¨®n celular descontrolada, angiog¨¦nesis, invasi¨®n y, en algunos casos, met¨¢stasis.