Las ra¨ªces t¨®xicas del Parkinson

La enfermedad de Parkinson desconcierta a los cient¨ªficos desde su identificaci¨®n, a comienzos del siglo XIX. Aunque hab¨ªa indicios que indican que los genes podr¨ªan influir en la causa de la enfermedad, en su mayor parte la edad avanzada era la ¨²nica caracter¨ªstica que los pacientes parec¨ªan tener en com¨²n. Pero en las ¨²ltimas dos d¨¦cadas, con el descubrimiento de que diferentes toxinas qu¨ªmicas y transformaciones gen¨¦ticas pueden conducir a trastornos similares, los cient¨ªficos est¨¢n empezando a desenmara?ar el proceso que conduce a la muerte de las c¨¦lulas cerebrales y, finalmente, a la rigidez, los temblores y otros s¨ªntomas del Parkinson. "Lo que hemos aprendido en los ¨²ltimos cinco a?os es sencillamente asombroso", declara Howard J. Federoff, director del Centro para la Biolog¨ªa del Envejecimiento y del Desarrollo de la Universidad de Rochester (EE UU). "Y creo que el ritmo seguir¨¢ aceler¨¢ndose".

Genes y toxinas convergen en una v¨ªa com¨²n que mata las c¨¦lulas de dopamina

Los f¨¢rmacos permiten tratar los s¨ªntomas, pero todav¨ªa no pueden frenar la enfermedad

Muchos cient¨ªficos sospechan ahora que la enorme mayor¨ªa de los casos de Parkinson est¨¢n causados por una interrelaci¨®n entre una susceptibilidad gen¨¦tica heredada y diferentes toxinas medioambientales. Pero muchos de los conocimientos se han alcanzado investigando raras formas hereditarias de la enfermedad, que afecta a unos 75.000 espa?oles. Los medicamentos pueden tratar los s¨ªntomas, pero no se ha demostrado que alguno de ellos lentifique el avance de la enfermedad. En 1960, los investigadores descubrieron que los s¨ªntomas del Parkinson estaban causados por la p¨¦rdida del neurotransmisor dopamina debido al deterioro de la sustancia negra, un peque?o grupo de c¨¦lulas negras con forma oblonga situadas en la base del cerebro. "La dopamina es como el aceite del motor de un coche", explica Clive N. Svendsen, profesor de anatom¨ªa y neurolog¨ªa del Centro Waisman, perteneciente a la Universidad de Wisconsin (EE UU). "Si tiene aceite, el coche funciona correctamente. Si no, se gripa".

Durante a?os, los cient¨ªficos no entend¨ªan por qu¨¦ las c¨¦lulas se da?aban y mor¨ªan. En 1982 descubrieron una sustancia qu¨ªmica, la MPTP, que parec¨ªa producir de un d¨ªa para otro s¨ªntomas similares a los del Parkinson. La sustancia, un contaminante presente en algunos lotes de hero¨ªna, provocaba rigidez y lentitud en los consumidores. Ten¨ªan dificultades para hablar y vacilaban al andar, informa J. William Langston, director del Instituto para el Parkinson de Sunnyvale, el primero en relacionar la MPTP con el Parkinson. "Presentaban todas las caracter¨ªsticas del Parkinson avanzado", a?ade.

Al relacionar la MPTP con el Parkinson, se empez¨® a sospechar que podr¨ªa estar matando las c¨¦lulas de dopamina. La MPTP es muy t¨®xica para unas diminutas estructuras cristalinas, las mitocondrias, que constituyen las centrales energ¨¦ticas de las c¨¦lulas. Cuando fallan, explica Langston, "es como si se produjera un apag¨®n. No hay energ¨ªa para hacer funcionar la c¨¦lula". Peor a¨²n, cuando las mitocondrias empiezan a funcionar mal, sueltan radicales libres de ox¨ªgeno, que son t¨®xicos. Eso "causa mucho m¨¢s da?o a¨²n que el apag¨®n", afirma Langston. Los radicales libres pueden corroer las prote¨ªnas de la c¨¦lula y da?ar el ADN.

Una vez encontrada la relaci¨®n con el da?o mitocondrial, se empezaron a buscar sustancias qu¨ªmicas con efectos similares, como el plaguicida rotenone y el herbicida paraquat. Otros cient¨ªficos han descubierto varios genes relacionados con el Parkinson. Al menos dos de ellos parecen afectar al control de las prote¨ªnas. Uno est¨¢ implicado en la producci¨®n de una denominada alfasinucle¨ªna; el otro se ocupa de eliminar el exceso o las copias da?adas de las prote¨ªnas. Los cient¨ªficos no saben exactamente qu¨¦ hace la alfasinucle¨ªna cuando funciona normalmente. Pero est¨¢n empezando a comprender qu¨¦ ocurre cuando la prote¨ªna funciona mal.

Las mutaciones del gen que codifica la alfasinucle¨ªna parecen provocar prote¨ªnas mal plegadas, afirma John Q. Trojanowski, director del Instituto para el Envejecimiento de la Universidad de Pennsylvania. Cuando una prote¨ªna se pliega inadecuadamente, se vuelve in¨²til y dif¨ªcil de eliminar, dice, compar¨¢ndola con una hoja de papel. "Cuando la arrugamos no sirve para leer ni para escribir. Su funci¨®n se ha perdido. Lo mismo ocurre con las prote¨ªnas".

Adem¨¢s, las prote¨ªnas mal plegadas tampoco se eliminan bien por la c¨¦lula, a?ade Trojanowski. "El sistema de eliminaci¨®n de residuos se deteriora y ve su capacidad sobrepasada", dice. "Y de repente, se produce un excesivo sedimento de prote¨ªnas que atasca las c¨¦lulas nerviosas". Las mutaciones del gen de la alfasinucle¨ªna tambi¨¦n parecen provocar que se agrupen porciones de prote¨ªna.

Un estudio publicado en la revista Science en octubre pasado suger¨ªa otros problemas causados por la alfasinucle¨ªna, al demostrar que el Parkinson pod¨ªa producirse cuando una persona ten¨ªa tres copias normales del gen que produce la prote¨ªna. De tal forma, incluso si la prote¨ªna es normal, una cantidad excesiva puede causar la enfermedad, afirma Trojanowski.

En estudios de autopsia realizados a comienzos de la d¨¦cada de 1900, los investigadores descubrieron que las c¨¦lulas nerviosas de los pacientes de Parkinson tend¨ªan a estar marcadas por peque?as masas de prote¨ªnas. Los investigadores sospecharon que las masas, denominadas cuerpos de Lewy, podr¨ªan estar matando a las c¨¦lulas. Pero con el descubrimiento, hace seis a?os, de que los cuerpos de Lewy estaban plagados de alfasinucle¨ªna, los cient¨ªficos piensan ahora que las masas se forman cuando las c¨¦lulas intentan protegerse acorralando las copias defectuosas de alfasinucle¨ªna que no encajan en el sistema de eliminaci¨®n de residuos.

Los cient¨ªficos no han establecido todos los detalles de la cascada de acontecimientos que conduce del da?o inicial de las c¨¦lulas nerviosas a su muerte. Es posible que se encuentren m¨¢s genes. Tambi¨¦n podr¨ªan encontrarse m¨¢s sustancias t¨®xicas que da?en las c¨¦lulas nerviosas a medida que los investigadores estudian a los pacientes de Parkinson, buscando la exposici¨®n a sustancias qu¨ªmicas de las que se sabe que generan radicales libres o da?an las mitocondrias. "?ste es el v¨ªnculo entre la investigaci¨®n b¨¢sica y las poblaciones de pacientes reales", explica Langston. Aunque ninguno de los puntos de investigaci¨®n se?ala una senda clara para curar la enfermedad, opina Federoff, de la Universidad de Rochester, comprender los elementos b¨¢sicos de la muerte neuronal puede ayudar a encontrar mejores tratamientos. "?Que si creo que habr¨¢ una cura en los pr¨®ximos 5 a 10 a?os?", pregunta. "No. Pero s¨ª pienso que tendremos estrategias para reducir el avance de la enfermedad. Y los individuos afectados ver¨¢n mejorar su calidad de vida".

? The New York Times